神经修复药物治疗：拨去乌云见晴天

廊桥遗梦 · 发表于 2012-2-29 23:20:08

神经修复药物治疗：拨去乌云见晴天

发表者：陈琳 (访问人次：104)

神经修复药物治疗：拨去乌云见晴天

近半个世纪以来，特别是近二十年，神经科学飞速进步，神经再生修复领域研究取得突破性成果，逐渐形成神经修复学新知识体系。大量基础和临床治疗研究证明，中枢神经结构和功能修复在一定程度上是现实可行的。近年来，罹患神经退变性疾病和损害人数急剧上升，其致残率也随之上升，严重影响患者的生活质量。因此，神经功能修复成为的一个新兴的领域，而药物治疗就是其中的一种。目前，应用于临床治疗的药物大多起神经保护作用和（或）可能的神经修复作用，简述如下。北京康复中心神经外科陈琳

第一类：营养神经药物
神经节苷脂（GM1）神经节苷脂可促进神经重构（包括神经细胞生存、轴突延长和突触生长），在细胞分化、发育、神经组织修复、神经元可塑性等方面起重要作用。在损伤急性期或病程早期用药，GM1可透过血脑屏障，降低神经细胞毒性，使受损神经重新链接；促使没有发育的神经重新生长，再生神经树突；使受损黑质重新分泌多巴胺；延缓神经衰老，活跃神经细胞；改善脊髓损伤后肢体运动功能。
脑蛋白水解物 脑蛋白水解物是一种改善脑代谢的新药，易透过血脑屏障，直接进入大脑神经细胞，影响其蛋白质合成及呼吸链，增强脑细胞抗氧化能力，保护神经系统免受有毒物质侵害，延缓脑细胞死亡，促进其存活。
三磷酸胞苷二钠注射液 三磷酸胞苷二钠注射液是一种核苷酸类药物，其不仅可促进蛋白质合成，还可调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤，从而具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤和修复能力，促进神经轴突再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化作用。
奥拉西坦 奥拉西坦是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物，能选择性作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能恢复。其对脑代谢有促进作用，还可促进蛋白质合成，增强脑磷酸酯酶A1的活性，增加脑内ATP量；对特定脑区胆碱能通路具有激动效应，加速乙酰胆碱的生理循环速度，提高学习及记忆认知力；促进大脑皮质联络纤维突触可塑性，调动未受损脑组织重组和功能重建，恢复神经功能，提高生活能力。

第二类：中和或减弱抑制轴突生长因素药物
在神经损伤修复过程中，我们除了考虑促进神经生长的因素外，还应考虑到抑制因素，如神经生长抑制因子。其中，成熟少突胶质细胞能产生许多轴突生长抑制物质，原始少突胶质细胞也能使轴突生长锥萎缩并抑制轴突延伸。
软骨素酶ABC有分解硫酸软骨素蛋白多糖氨基葡聚糖链的作用。英国Bradbury等发现，大鼠脊髓损伤后椎管内给予chABC可有效促进轴突再生，改善大鼠运动及本体感觉功能。在损伤灶局部注射chABC治疗脊髓损伤，也能消化分解损伤区堆积的CSPGs，进而能促进轴突再生和功能恢复。该发现在促进成年CNS可塑性和神经功能恢复方面有相当诱人前景。
硫酸软骨素蛋白多糖也有神经保护作用，进一步探讨CNS病理条件下细胞外基质分子表达调控机制，将为CNS损伤修复研究提供新的思路。削弱髓磷脂轴突生长抑制效应亦是促进轴突再生的有效策略。
此外，阻断这些髓鞘相关轴突再生抑制的受体Ngg也是有效策略，而第二信使cAMP也被发现有削弱这些因子抑制效应的作用。

第三类：抗氧化剂及能量代谢药物
氧化应激反应与许多神经系统疾病发病有关，包括阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿舞蹈病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、帕金森病（PD）、Friedreich共济失调（FRDA）等，抗氧化剂及能量代谢药物已用于上述疾病的神经保护临床治疗。
辅酶Q10 主要有两个作用：一是作为营养物质在线粒体内转化为能量过程中起重要作用；二是明显抗脂质过氧化。辅酶Q10和维生素E结合可增加FRDA患者心脏和自主肌肉的产能，有效减小FRDA患者扩张的心肌。辅酶Q10对抗线粒体毒素和3-硝基丙酸引起的纹状体损伤，可显著减少HD患者乳酸盐水平。
艾地苯醌 艾地苯醌是人工合成辅酶Q10的类似物，大剂量可改善FRDA患者神经功能，耐受性良好。
肌酸  肌酸可能具有改善线粒体障碍、稳定线粒体功能，对神经元有保护效应，可减轻HD脑萎缩和减少核内包涵体的形成。
司来吉兰 司来吉兰是一种选择单胺氧化酶抑制剂，可通过增加儿茶酚胺提高AD患者的认知能力，主要用于轻中度AD患者。司来吉兰具有一定神经保护作用，已被帕金森病神经保护剂认定委员会推荐为神经保护药。
LAX-101 为磷脂酶及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制药，可能具有增强线粒体活性的作用，现正在准备进行Ⅲ期临床试验。

第四类：抗兴奋性毒性药物
利鲁唑  利鲁唑是一种兴奋性氨基酸受体阻滞剂，有潜在神经保护作用，是目前唯一被美国FDA批准用于ALS临床治疗药物。利鲁唑对HD患者有短暂抗舞蹈动作和持续对精神运动速度和行为的作用，但对延缓疾病进展无显著疗效。
加巴喷丁 是一种谷氨酸合成释放抑制剂，可延缓ALS患者肌力减退和延长生存期。但III期临床试验研究结果却显示其治疗组与对照组无显著差异。皮质小脑萎缩的主要是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，使组织中GABA浓度降低，加巴喷丁可有效减轻小脑症状。
拉莫三嗪  是一种能抑制谷氨酸和天门冬氨酸释放药物，可暂时改善ALS症状，延缓疾病进展，还能改善SCA3患者行走异常。

第五类：神经递质及针对神经递质治疗药物
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEIs）  他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏是美国FDA批准用于治疗轻、中度AD的药物。多奈哌齐还能改善卒中后失语症患者的失语商指数。
烟碱型乙酰胆碱受体激动剂 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）广泛存在于神经系统中，可通过多种机制对AD的认知记忆损伤起改善作用。激动烟碱型乙酰胆碱受体可起到改善认知记忆的作用。在开发的多种选择性nAChR激动剂中，一些已进入临床试验阶段，包括GTS-21、ABT-418、奈非西坦等。
促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物 TRH作为神经递质，可对其他神经递质起调节作用，对学习和记忆具有改善作用。孟替瑞林、氮替瑞林和泊替瑞林等TRH类似物目前已进入临床试验。
左旋多巴 左旋多巴除能显著改善患者症状外，还具有神经保护作用，且增加谷胱甘肽水平，具神经营养样作用。
利他林  利他林联合物理治疗可改善脑卒中患者的运动功能，并减轻抑郁，还能改善外伤性颅脑损伤患者的思维活动，在注意力和运动方面改善优于对照组。
5-HT 受体激动剂 丁螺环酮是5-HT 受体激动剂，可显著改善共济失调患者的稳定性、协调性、构音和眼球运动功能。应用丁螺环酮及雌激素联合治疗OPCA患者，结果显示单用丁螺环酮可改善患者共济运动，而联合治疗却没有效果。坦度螺酮也是5-HTlA受体激动剂，用于治疗焦虑症和抑郁症，可改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状。
5-HT 再摄取抑制剂 SSR1作为新一代抗抑郁药，可阻断5-HT再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用5-HT增多，从而增强5-HT能神经传递。氟西汀用于治疗严重残疾脑卒中患者，其行走功能及日常生活能力均有改善。西酞普兰在脑卒中患者的随机双盲对照交叉试验显示，患者的运动灵活性改善。
选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）  瑞波西汀是新型抗抑郁药，治疗脑卒中后遗症期患者临床试验发现，手指敲打速度及握力改善。
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 美金刚是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，可通过抑制NMDA受体介导兴奋性毒性阻止AD的发展。美金刚具有保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸毒性作用，不仅对轻度AD有效，且能显著改善重度痴呆的临床症状，在和AchE抑制剂合用时，可增加疗效，具有很好耐受性。针对HD患者运动障碍，目前倾向于使用金刚烷胺和奥氮平等药物。额颞叶痴呆（FTD）语言功能障碍，特别是出现非流利性失语时，用金刚烷胺3~6个月，患者主观感觉到语速有所改善。对外伤性颅脑损伤予金刚烷胺治疗可减少患者兴奋及攻击行为，改善注意力及警觉状态。每天200~400 mg能改善醒觉和认知功能。

第六类：其他药物
碳酸锂 研究发现，锂具有神经营养和神经保护作用，保护大脑皮层、海马和小脑颗粒细胞。动物和临床研究表明，锂可以用于干预急性脑损伤（如缺血）、脊髓损伤和慢性神经退行性疾病（如AD、PD、HD等）。锂剂可提高Sca1（154Q/2Q）小鼠运动协调、学习和记忆能力，无论在出现症状前还是出现后用药，均可改善运动功能。
他汀类药物 他汀类是甲羟戊酸通路中合成胆固醇的关键酶抑制剂，可降低体内胆固醇含量，不仅可明显降低冠状动脉病患者的缺血性卒中发病率，而且有不依赖于其降脂效应的神经保护作用，并能减少痴呆发生。
促红细胞素（EPO）  EPO是近年来备受关注的神经保护或（和）神经修复药物。EPO除了有造血作用外，还有神经系统保护作用。临床试验显示，EPO可保护脑缺血患者的脑组织，颅脑损伤患者使用rhEPO可减轻损伤后谷氨酸的兴奋性毒性作用。

发表于：2012-01-29 22:08