再读运动神经元病

≧亚亚≦ · 发表于 2015-8-16 08:29:15

为了帮助新的病友认识疾病，特转载此文。

运动神经元病
文章来源

马妍	主治医师	北京大学第三医院	神经内科
蔡宾	主治医师	北京大学第三医院	神经内科
鲁明	主任医师	北京大学第三医院	神经内科
樊东升	主任医师	北京大学第三医院	神经内科

运动神经元病（motor neuron disease，MND）是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮层锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病。发病率约为每年 1-3/10万，患病率为每年4-8/10万。由于多数患者于出现症状后3-5年内死亡，因此，该病的患病率与发病率较为接近。MND病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。

流行病学运动神经元病的发病率约为每年1-3/10万，患病率为每年4-8/10万。由于多数患者于出现症状后3-5年内死亡，因此，该病的患病率与发病率较为接近。本病的发病率在30岁后开始上升，发病风险高峰位于50-75岁之间，之后则逐渐下降。家族性患者的平均发病年龄为46岁，散发性患者为56岁。一般来说，在不考虑性别的情况下，发病年龄小于45岁的患者生存时间更长，45岁以后发病的患者，其平均生存期比45岁以前发病的患者短39个月。本病在男性中比女性中更为常见，男女比为1.2-1.5:1。有报道称，在20岁年龄组中，本病发病率的男女比为4：1，随着年龄的增长该比例逐渐下降，到60岁时接近1:1，另有报道约95%的女性患者在绝经期后（>55岁）发病，这些现象提示雌性激素对女性可能存在保护作用。本病在太平洋关岛上的查莫罗部落以及日本本州的纪伊半岛中发病率明显高于世界其他地区。曾有报道关岛土著居民的饮食中蓝藻毒素的含量增高，但是深入的流行病学和毒理学研究并不支持这些MND是由于蓝藻毒素所致的这一假设。有证据表明MND的发病率在非欧洲人群和混血人群中较低，提示混血遗传可能具有保护作用。

疾病分类根据临床表现的不同，运动神经元病一般可以分为以下四种类型：

1、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）

2、进行性肌肉萎缩（progressive muscle atrophy，PMA）

3、进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）

4、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）

不管最初的起病形式如何，ALS、PMA、PBP、PLS现在都被认为是相关的疾病实体。PMA和PBP通常都会最终进展为ALS。运动神经元病是否为单一病因、表型不同的疾病尚不完全清楚，但ALS肯定是其中最为常见和最易识别的表型。故在对该病的各种研究中也多以ALS代表MND这一组疾病。

ALS根据是否具有家族遗传性可以分为以下两种类型：

1、散发性ALS（sporadic ALS，sALS）：没有ALS家族史；

2、家族性ALS（familial ALS，fALS）：家族中存在1个以上ALS患者。根据遗传方式的不同，家族性ALS可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和伴X染色体遗传。

一般认为fALS约占全部ALS患者中的5-10%，但现有证据表明该数据可能被低估了。因为部分显性遗传的fALS的外显率较低，呈不完全性显性遗传，而且存在相关疾病家族史资料缺如等因素，因此一些被确诊为sALS的病例很可能是外显率较低的 fALS。此外，所有在fALS患者中发现的突变基因均能在sALS中找到，利鲁唑（力如太）对两类ALS患者均有保护作用，并且两类ALS的临床表现基本相同，因此很难从临床上鉴别sALS和fALS。因此有学者提出，应该称散发性ALS为孤立性ALS（isolated ALS）。

发病原因MND病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。
遗传因素目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因（superoxide dismutase 1，SOD1），其次是FUS和TARDBP，其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三种基因与大部分 ALS相关，而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中，两组唯一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小，大约比后者提前10年左右，而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高，因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。

1、SOD1：1993年Rosen等在13个fALS家系中发现了11个SOD1基因的错义突变，SOD1成为人们发现的第一个与ALS发病相关的致病基因，这一发现在ALS发病原因的研究中具有里程碑性的意义。SOD1是目前在所有ALS突变基因中所占比例最大的，在散发性病例中约占1-4%，家族性病例中约占20%。由于该基因在遗传中存在不完全外显率，因此其在散发性患者中所占的比例可能会更大。SOD1定位于染色体21q22.1，包括5个外显子，编码153个进化上高度保守的氨基酸，这些氨基酸和具有催化作用的亚铜离子、稳定的锌离子共同构成亚基，两个亚基通过共价键结合形成SOD1二聚体。迄今为止，在世界范围内的ALS患者中已经发现了与该基因相关的超过160多个突变类型。这些突变涉及该基因的全部编码区，其中有70多个突变位点定位于外显子4和5区。据报道，不同类型的SOD1突变与ALS的临床表现、起病年龄、生存期等相关，例如携带Ala4Val突变的患者生存期相对较短且一般没有上运动神经元损害表现，而携带Gly37Arg、Gly41Asp的患者生存期相对较长，携带Asp90Ala的患者可以表现为共济失调等。但是这些联系是否真的存在以及其背后的机制还有待进一步研究证实。目前已经研制出多种SOD1突变的 ALS动物模型和细胞模型，并应用于临床科学研究。

2、Alsin基因：ALS2基因定位于染色体2q33.2，编码含有1657个氨基酸的蛋白质。ALS2基因的第34外显子突变编码鸟苷三磷酸酶调控的alsin，引起青少年起病、进展缓慢的上运动神经元亚型ALS和遗传性婴儿痉挛性截瘫。该基因突变呈常染色体隐性遗传，其所致运动神经元病的平均发病年龄在6.5岁左右，多表现为面肌痉挛、强笑、构音困难、痉挛步态、轻度肌萎缩以及感觉异常等，部分患者在12-50岁瘫痪在床。成人起病的典型ALS中尚没有alsin突变的报道。

3、TAR DNA结合蛋白基因（TAR DNA-binding protein）：ALS10位于染色体1p36.2，编码基因TARDBP，其蛋白产物包含414个氨基酸，目前已经在该基因中发现与ALS相关的44 个突变类型。ALS或额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者神经元胞浆中可以出现含有由该基因编码的蛋白TDP-43的包涵体，该蛋白参与RNA的转录加工过程，正常情况下该蛋白定位于细胞核中。目前认为TARDBP突变导致脊髓前角的运动神经元和胶质细胞中的TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质的再分布对ALS和FTD的发病有重要意义。有报道显示，4-6%的家族性ALS患者有TARDBP基因突变而无SOD1突变，约不到2%的散发性ALS患者有TARDBP的突变。大部分 TARDBP突变患者罹患典型ALS，其中77%为脊髓起病，表现为下运动神经元损害为主的患者可以占到39%。但也有报道称其表现为ALS伴认知损害、爆发性FTD、不伴ALS的FTD、伴有锥体外系损害体征的ALS、不伴有运动神经元病的FTD合并帕金森综合征等，甚至最近报道称它存在于临床确诊的帕金森病患者中。

4、肉瘤融合基因（FUS/TLS）：TARDBP基因的发现加速了类似基因的筛查，包括已知连锁区域16q11.2的候选基因FUS。FUS基因编码526个氨基酸的蛋白质，其编码蛋白与TDP-43类似，是一种DNA、RNA结合蛋白，属于转录调控因子，具有加工mRNA、保持遗传物质稳定性的功能，并且与肿瘤形成有关。目前已经发现42种涉及该基因的突变，其中大部分错义突变发生在外显子 14和15，编码蛋白的C-羧基端，最常见的突变为Arg521Cys。位于外显子3、5、6、14和15的突变也相继被报道。该基因突变的相关表型为典型ALS，多表现为下运动神经元损害为主，少有累及延髓。对携带该突变基因患者的病理检查发现在患者细胞的胞浆中有泛素阳性的包涵体以及FUS蛋白异常聚集的出现。也有部分患者伴有认知损害、FTD或帕金森综合征，或表现为不伴ALS的FTD。有流行病学研究表明，FUS基因突变存在于4-6%的家族性 ALS和0.7-1.8%的散发性ALS患者中。

5、VAMP相关蛋白B型基因（VAMP-associated protein type B，VAPB）：ALS8定位于染色体20q13.3，编码基因VAPB，包含99个氨基酸，其蛋白功能涉及内质网和高尔基体之间的物质运输和分泌。目前已经发现3个的突变类型，分别是Pro56Ser、Thr46Ile、Ser160Del，其中Ser160Del在患者组与对照组中的发生频率相同，因此不具有致病性。最早通过对8个巴西家庭（其中7个为葡萄牙家系，1个为非洲家系）的连锁分析发现该基因突变（Pro56Ser）。研究发现这8个家系在该基因起始端有段共同序列，与葡萄牙裔一致。Pro56Ser突变导致细胞内产生包含突变蛋白的不溶性聚合物。具有Pro56Ser突变的ALS患者还有德国人、日本人和美国人，奇怪的是葡萄牙人中尚未发现该基因的突变。

6、血管生成素基因（angiogenin，ANG）：ANG基因定位于染色体14q11.2 上，编码包含147个氨基酸的蛋白质，参与血管内皮生长因子的代谢旁路。之前的研究发现，无嘌呤核酸内切酶基因APEX1与ALS相关，而ANG与 APEX1之间存在连锁不平衡关系。目前已经在该基因区发现错义突变17个，但是其中仅Lys17Ile与ALS发病相关的，因此该基因是ALS的罕见基因。

7、视神经蛋白基因（optineurin，OPTN）：OPTN基因定位于染色体 10p15-p14上，编码含有577个氨基酸的蛋白质，目前已发现5个该基因的突变类型。该基因最早在原发性开角型青光眼与共济失调（primary open angle glaucoma and ataxia，POAG）患者中发现，后来在家族性ALS家系和散发性ALS亲属的纯合子图谱中发现了该基因突变。在两个家族性ALS家系的4名患者中发现了一个显性遗传的错义突变Gln478Gly；两名同胞中发现了2个隐性突变，导致外显子5的缺失突变；还有从两个家族性ALS家系各一名患者中发现 Gln398Del无义突变。有研究显示，视神经蛋白和细胞核因子κ-B的位置可能引起不同的临床表型。

8、Ataxin-2（ATXN2）：Ataxin-2基因定位于染色体12q24上，该基因 CAG-三核苷酸重复序列扩增至34或更长片段与脊髓小脑共济失调2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）相关。SCA2也有运动神经元病的表现，并有病例报道称其可以是SCA2的主要表现。扩增至中等长度（27-33片段）的ATXN2基因是北美人群罹患ALS的重要危险因素，这在sALS和fALS四个大样本人群研究中得到证实。这些结果表明SCA2和ALS很可能代表两种相反的临床结果，ATXN2中等长度扩增片段与以ALS为代表的运动神经元退行性变相关，而更长的扩增片段则会导致脊髓小脑性共济失调。

9、泛素蛋白2基因（ubiquilin 2，UBQLN2）：一个五代人的X-连锁显性遗传的ALS家系被发现与UBQLN2基因突变相关，该突变编码一种类似泛素的蛋白。部分患者还伴有 FTD。分析其他ALS和ALS-FTD家系发现不存在男性-男性的遗传，这与之前ALS是X-连锁显性遗传的观点相一致。男性ALS患者的发病年龄明显比女性小，推测可能原因是男性是突变半合子而女性则是突变杂合子。在47例ALS患者（包括sALS、fALS和ALS-FTD）中，每一位都有泛素蛋白 2的病理改变，提示这可能是所有ALS的共同最终通路。

10、C9orf72相关ALS：早在1991年，在瑞典一个大家系中发现很多代人罹患ALS 或FTD，推测这两种疾病存在一个共同的遗传性病因。每位患者都有一位罹患ALS或FTD的父（母）亲，没有人同时罹患两种疾病，这表明有一个共同遗传因素导致ALS或FTD。对这个家系和之后13个类似家系的连锁分析发现这些人群的共同遗传因子位于9p21.1。这一致病基因缺陷被认为是GGGGCC六核苷酸重复序列扩增的结果。（GGGGCC）n位于9p21.1非编码外显子1a和1b之间的内含子上的非特征性基因C9orf72上。正常人最多有23 个重复序列，而ALS和FTD患者最多可达1600个。这种重复序列可以解释相当大比例的家族性和散发性ALS和FTD的病因。据推测，该重复扩增的动力强度可能造成家系中表现型和疾病外显率的变异。
环境因素早在19世纪人们就开始意识到环境因素在ALS的发生和发展中具有重要作用。1945年首次报道了居住在太平洋关岛上的居民ALS的发病率显著高于世界其它地区，并常伴有帕金森病和痴呆。后来在日本本州的纪伊半岛也发现了类似的ALS高发区。ALS丛集在某些职业中也得到确认，包括意大利足球运动员、参加过海湾战争的退伍军人等。这些现象的出现都提示着某些环境因素有可能增加ALS的发病风险。根据大量流行病学调查，人们发现了许多与ALS发病相关的环境因素，包括重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。但是总体来讲，这些因素之间缺乏联系，而且它们与ALS的发生是否存在必然联系以及它们导致ALS发生的机制也有待进一步证实。

1、农业劳动与农村生活：多项对意大利、苏格兰、瑞典和美国的ALS患者的流行病学观察资料显示，在ALS患者中从事农业生产或者居住在农村的人口所占的比例明显高于从事其他行业的人，这些数据提示从事或者接触农业生产可能与ALS的发病有关。有学者认为这一现象的出现可能与农民经常接触杀虫剂、除草剂、化肥等有关。

2、电击伤：有报道称部分患者在电击伤后数天至数年可以表现出肌肉无力、萎缩、痉挛性截瘫以及锥体束征。并有一些流行病学资料显示ALS患者中曾经发生过电击伤的比例显著高于对照组。对经常暴露于电击伤的职业的研究也显示，这些职业中ALS的患者明显高于对照组。目前对这些现象的机制还不清楚，一般认为与短暂的电流使细胞周围自由基形成增多有关。

3、电离辐射：早期一项针对日本原子弹爆炸的幸存者的研究没有发现ALS的发病与电离辐射相关。但是后来的一项研究显示，在1950-1990之间日本ALS的死亡率与太平洋进行武器试验的辐射尘相关。一项在英国的流行病学调查显示ALS的死亡率与摄取γ射线呈负相关。因此电离辐射与ALS之间的关系十分复杂，而且目前没有一项有说服力的研究可以证明电离辐射与ALS之间存在必然的联系。

4、外伤：多项调查研究显示，ALS患者在发病前骨折或者外伤的发生频率明显高于健康对照组。但是有学者指出，ALS患者由于行动不方便，易受外伤是可以理解的，而且ALS患者由于长期缺乏运动，因此多发骨质疏松，所以简单的认为外伤与ALS发病相关是不科学的，两者之间更为具体的关系有待进一步研究证实。

5、过度运动：人们经常认为过度运动与ALS的发生之间存在潜在联系，但是目前还没有一项关于 ALS与过度运动的调查研究。Longstreth指出即使这种联系被证实，过度运动导致ALS发生的机制也是很难研究清楚的。也有学者指出过度运动引起的神经元过度兴奋以及大量钙离子内流等有可能是造成运动神经元损害的危险因素。

6、吸烟：一项涉及109名ALS患者与256名健康对照的研究显示吸烟可以增加ALS的发病风险，但是这一联系是否确实存在，仍需进行更大样本的流行病学调查。

7、工业原料：多项研究显示ALS患者中从事皮革、橡胶生产或者经常接触有机溶剂的比例较高，但是更为科学可信的资料还有待进一步收集整理。

8、重金属：有资料显示在接触焊接工业的人群中，ALS的发病风险较高。有学者认为这与工人经常吸入含有重金属的气体有关。另有多项流行病学资料显示增加ALS发病风险的因素还包括经常暴露于铅、汞、硒、锰、铝等重金属或矿物元素。多项报道显示居住在富含以上矿产的地区或从事相关产业的人较一般人群发生ALS的风险增加。但是目前尚缺乏实验证据证明以上联系确实存在以及联系背后的机制。

发病机制与病理生理目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构。
氧化应激SOD1的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧自由基等体内代谢过程中产生的有害物质。现在已经发现150多种SOD1突变与 ALS发病相关。据报道，在散发性病例中约1-4%、家族性病例中约20%存在SOD1基因的突变。目前，已有大量临床和基础实验对SOD1功能异常引起的氧化应激进行研究。但是，大量实验结果显示，ALS的发病与SOD1生理功能的缺失并不存在必然的联系。动物实验表明敲除或过表达SOD1的小鼠都不能产生ALS的相关表现，而突变的SOD1，如G93A突变可以使动物表现出ALS样的症状，但是这些突变的SOD1的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消除SOD1的生理功能并不足以导致ALS的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，突变的SOD1有聚集的倾向。而这些异常聚集的SOD1可以损害轴浆运输或者直接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1蛋白异常聚集导致的获得性神经毒性作用在SOD1突变引起的ALS中可能具有重要作用。

还有研究显示，有些突变的SOD1蛋白的生理功能增强，可以催化超氧阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚硝基化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系列病理生理损害。

大量的临床观察和动物实验已经证实在ALS的发病过程中有氧化应激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA氧化损伤、NOS活性增强等。这些异常变化是由ALS患者体内抗氧化能力减弱和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以在细胞内产生广泛的影响，包括DNA损伤、蛋白质和脂质的修饰等。而运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水平较高等因素更易受到氧化应激的损伤。
兴奋性毒性大量研究表明ALS患者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于一般水平。动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA通路引起运动神经元选择性的减少。通过对ALS患者的研究发现80%的病人存在由于mRNA剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transport 2，EAAT 2）的含量减少。但是EAAT 2的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓度可以加快运动神经元死亡的速度。目前唯一被证实对 ALS患者有保护作用的药物利鲁唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的。
线粒体功能障碍线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导致ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡。另外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并引起细胞色素C的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，线粒体已经表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外膜通透性增高以及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是ALS比较早期的表现，因此在ALS尸检标本中无法检测到这种改变。但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在SOD1相关的ALS中得到验证，而散发性ALS患者中还未见到相关表现的报道。
神经丝异常神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三种亚单位构成，对维持神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经丝还参与轴浆运输的过程。对于ALS转基因小鼠的许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结构和功能的异常在ALS发病过程中有重要作用。
细胞凋亡有大量实验证据表明细胞凋亡在ALS发生和发展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要的作用。凋亡是体内促凋亡基因和抗凋亡基因共同发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成。有研究显示ALS患者体内存在凋亡蛋白caspase-3的异常激活以及p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量却明显下调。并有研究显示功能异常的热休克蛋白可能参与调节ALS的运动神经元的凋亡过程。

病理最显著的特征是运动神经元选择性丢失。大脑运动皮质区的大锥体神经元数量减少，高尔基染色可见皮质神经元稀疏，轴突变短、断裂和紊乱。大小锥体细胞以及相邻的篮状细胞内有磷酸化的神经微丝聚集，形成包涵体。在其相邻的皮质，包括运动前区、感觉皮质和颞叶皮质也可见到神经元胞体萎缩和数量减少。脊髓前角运动神经元和脑干的运动神经元明显减少。脊髓前角的运动神经元受累呈散在或局灶分布，受累神经元的轴突和树突皱缩，神经突起变小。在残留神经元中，可以见到不同时相的变性现象，包括中央染色体溶解、空泡形成、噬神经细胞现象以及神经细胞模糊不清等。延髓以下的包括皮质脊髓束在内的神经纤维髓鞘分解脱失。脊髓髓鞘染色显示，皮质脊髓侧束和前束脱髓鞘改变。镜下可以见到胶质化和降解的脂质沉积。皮质脊髓束轴索肿胀或球样化，内含包裹的神经微丝物质或其他一些细胞残留物质。脑干运动神经核中主要累及舌下神经、舌咽神经、迷走神经和副神经核等核团，而眼外肌运动核和支配膀胱、直肠括约肌的腰骶Onuf核一般不受累。

由于失神经支配，肌纤维发生萎缩，而失神经支配的肌肉又可通过远端运动神经末梢侧支芽生恢复神经支配。由于反复的失神经和神经再生，在病变后期可见大小不等的失神经纤维聚集在一起，呈肌群萎缩，为典型的神经源性肌萎缩。ALS病理诊断标准：运动皮质的大锥体细胞消失，脊髓前角和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，皮质脊髓束变性和脱髓鞘改变。

临床表现临床特点ALS多成年起病，散发性患者平均发病年龄56岁，具有阳性家族史患者平均发病年龄46岁。该病平均病程3-5年，但不同亚型患者病程也存在差异。一般而言，发病年龄小于55岁的患者生存期较长。此外，家族性ALS患者病程与散发患者不尽相同，且与特定基因突变相关。但无论何种类型ALS患者，最终多死于呼吸功能衰竭。

ALS临床以上、下运动神经系统受累为主要表现，包括肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤及肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。一般无感觉异常及大小便障碍。其中肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤为下运动神经系统受累表现；肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性为上运动神经系统受累的主要表现。为了诊断的需要，通常将全身骨骼肌从上到下根据部位分为四段，即：球部（bulbar）、颈段（cervical）、胸段（thoracic）和腰骶段（lumbar），依次寻找以上四个部分上下运动神经元受损的证据。

对于不同的患者，首发症状可以有多种表现。多数患者以不对称的局部肢体无力起病，如走路发僵、拖步、易跌倒，手指活动（如持筷、开门、系扣）不灵活等。也可以吞咽困难、构音障碍等球部症状起病。少数患者以呼吸系统症状起病。随着病情的进展，逐渐出现肌肉萎缩、“肉跳”感（即肌束震颤）、抽筋，并扩展至全身其他肌肉，进入病程后期，除眼球活动外，全身各运动系统均受累，累及呼吸肌，出现呼吸困难、呼吸衰竭等。多数患者最终死于呼吸衰竭或其他并发症。因该病主要累及运动神经系统，故病程中一般无感觉异常及大小便障碍。统计显示，起病部位以肢体无力者多见，较少数患者以吞咽困难、构音障碍起病。不同的疾病亚型其起病部位、病程及疾病进展速度也不尽相同。

认知功能受损是ALS的一个常见特征。额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD）是ALS患者常同时存在的疾病。据统计，约5%ALS患者符合FTD的诊断标准，而30%-50%的ALS患者虽然未达到 FTD诊断标准，但也出现了执行功能减退的表现。对于出现认知或行为等高级皮层功能障碍，但未达到FTD诊断标准的ALS患者，若以行为改变为主要表现，称为“ALS伴有行为障碍（ALSBi）”，若以认知功能障碍为主要表现，则称为“ALS伴有认知功能障碍（ALSci）”。FTD患者的临床表现包括：注意力减退、执行功能障碍、计划及解决问题能力减退、流利性或非流利性失语、人格改变、易激惹、智能减退等高级皮层功能障碍，但记忆力通常不受累或受累轻微。研究显示，执行功能障碍多见于以球部症状起病患者。近年来的研究显示，FTD与ALS在临床、影像、病理学和遗传特点上均存在重叠性。目前，尚不存在可靠的针对ALS认知损害的筛选试验。言语流畅性是一个敏感指标，同时还要筛查额叶执行功能等。
ALS及其相关临床表型传统意义上，ALS是运动神经元病中最常见的一种，但在实际临床应用中，ALS已逐渐等同于运动神经元病的概念。在发病早期，因病变部位较为局限，很难将其明确诊断为运动神经元病的哪一种，且随着病情的进展，各表型间存在叠加或相互转化。在临床表现上，ALS及其相关的临床表型多种多样，不同的表型起病形式、病程、预后也不尽相同。参考国内外文献，ALS及其相关的临床表型主要有以下分类方法。

1、根据病变累及部分及上下运动神经元受累特点：

（1）经典的肌萎缩侧索硬化（ALS）：此为运动神经元病中最常见的成人起病形式，多脊髓节段受累，同时具有上下运动神经元受累的症状体征，中位生存期约3-5年。

（2）原发性侧索硬化（PLS）：仅有上运动神经元受累表现但在疾病早期，PLS很难与ALS鉴别，。因许多PLS患者最终出现临床或者电生理学方面的下运动神经元受累（据统计，3-4年中多达77%的患者发展为ALS），故一些学者要求在PLS的诊断标准中加入“在疾病发病后3年内未出现下运动神经元受累表现”这一点。此外，有些PLS 患者虽未出现临床上的下运动神经元受累证据，但肌电图提示下运动神经元受累，一些学者将其归类为“UMN-dominant ALS”。对PLS未进展为ALS的患者，其预后较好，中位生存期≥20年。

（3）进行性延髓麻痹（PBP）：球部IX、X、XII颅神经下运动神经元受累，表现构音障碍和吞咽困难等，吸入性肺炎是常见的致死原因。中位生存期为2-3年。

（4）进行性脊肌萎缩（PMA）：仅有颈段、胸段或腰骶段下运动神经元受累表现，病情进展多变，中位生存期通常为5年，有些亚型生存期≥20年。

（5）连枷臂、连枷腿综合征（FAS、FLS）：连枷臂综合征主要表现为以对称性双上肢近端为主的肌无力和肌萎缩，而其他区域无或仅轻度受累。由于上肢近端的三角肌、冈上肌、冈下肌、胸锁乳突肌和小圆肌等肢带肌明显萎缩，导致双侧上肢呈现特征性姿势，即肩部下沉，上臂、前臂和手旋前。病程进展后累及上肢远端的手部肌肉。连枷腿综合征以对称性双下肢远端肌肉无力、萎缩为主要表现，而其他区域无或仅轻度受累。尽管部分FAS及FLS患者仅表现为下运动神经元损害而与进行性脊肌萎缩有一定重叠，但由于FAS和FLS具有相对良性的进程和临床症状分布的特殊性，很多研究者还是倾向于将其认为是ALS的一种比较良性的变异类型。

2、根据病因特点（1998年El Escorial标准中的临床分型）：

（1）散发性ALS：ALS单独或偶尔伴随先前存在的疾患出现。

（2）基因决定性ALS（家族性及遗传性）：表现为一代或多代伴有不同模式的遗传方式，并且确定存在病理性基因突变（如超氧化物歧化酶1，即SOD1基因突变等）。在此类型中，ALS可以作为遗传决定的疾病出现。在一些病例中，病理性突变已经被确定，如SOD1基因突变。当存在明确的病理性突变的家族史时，诊断可升降为实验室支持的临床确诊的家族性ALS，表现为进行性上和下运动神经元体征至少在同一区域内出现（没有能够解释这些神经系统异常体征的其他原因）。但如果遗传决定的病理性基因尚未被鉴定（甚至包括已经建立了连锁），则要使用散发性 ALS的诊断标准。

（3）ALS叠加综合征：首先必须符合ALS个诊断级别的临床、电生理和神经影像学标准，同时伴有其他神经系统疾病的临床表现，从而产生了额外的ALS表现型，与ALS平行存在。多见于散发性ALS，可具有如下一种或多种表现：①地理上处于聚集地（包括西太平洋、关岛、纪伊半岛、北非等地）；②锥体外系体征（动作迟缓、僵直、震颤等，家族性或散发性）；③小脑变性（脊髓小脑性异常征象，家族性或散发性）；④痴呆（额叶型、克雅病型、肌萎缩型、家族性或散发性）；⑤自主神经系统异常（临床上异常的心血管反射，直肠或膀胱控制障碍，家族性或散发性）；⑥客观感觉障碍（振动觉减退，锐/钝辨别觉下降，冷觉迟钝，家族性或散发性）；⑦眼运动异常（核上性、核性，家族性或散发性）；⑧类ALS（迟发性脊髓灰质炎后综合征，多灶性运动神经病——伴或不伴传导阻滞，内分泌疾患，铅中毒，感染）。

（4）伴不明含义实验室异常的肌萎缩侧索硬化（ALS-LAUS）： ALS-LAUS的诊断首先必须符合临床很可能或临床确诊的ALS的临床、电生理以及神经影像诊断标准。同时伴有明确的实验室检查异常，但这些异常对 ALS发病的意义尚不明确。在某些患者纠正了实验室检查的异常表现后可引起病程的改变。这样的患者需要再研究背景下加以特殊考虑。ALS-LAUS包括临床很可能或临床确诊的ALS患者伴有以下表现之一：①单克隆丙种球蛋白（不明意义的单克隆丙种球蛋白，Waldenstrom巨球蛋白血症，骨硬化性骨髓瘤等）；②自身抗体（高滴度GM1神经节苷脂抗体等）；③非恶性内分泌异常（甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、性腺功能低下等）；④淋巴瘤（何杰金和非何杰金淋巴瘤），散发性ALS伴发的肺癌、结肠癌或甲状腺癌和胰岛细胞瘤目前认为与ALS的发病没有关系；⑤感染（人类免疫缺陷病毒-1，人类T淋巴细胞病毒-1，水痘病毒，布氏杆菌，猫爪病，梅毒等）；⑥外源性毒素（特别是铅，汞，铝）。

（5）类ALS综合征：这些综合征作为其他非ALS病程的继发表现，不表现为其他类型的ALS。类ALS综合征包括脊髓灰质炎后综合征、多灶性运动神经病（伴或不伴传导阻滞）、内分泌疾患（特别是甲状旁腺或甲状腺功能亢进状态）、铅中毒、感染和副肿瘤综合征。

在上述后3类中，应特别注意寻找可能的已知致病原因，如肿瘤、单克隆异常蛋白血症等，对临床可治疾病，应采取积极手段，针对病因进行治疗，有可能影响病程的变化，改善预后。

诊断及鉴别诊断诊断标准ALS的诊断标准主要依靠临床表现及肌电图等辅助检查结果。同时，因ALS为一类神经系统变性疾病，其诊断尚需除外其他可能引起类似ALS临床表现的疾病。

目前，世界公认的ALS诊断标准是修订的El Escorial标准，该标准于1994年由世界神经病学联盟出于研究和临床试验目的而提出的，在认识到实验室检查的重要性之后，上述诊断标准于1998 年被修订，并提出了Airlie House诊断标准。2001年，中华医学会神经病学分会参照世界神经病学联盟的诊断标准提出了我国肌萎缩侧索硬化的诊断标准（草案）。内容包括：

1、必须有下列神经症状和体征：

（1）下运动神经元病损特征（包括目前临床表现正常，肌肉的肌电图异常）；

（2）上运动神经元病损的体征；

（3）病情逐渐进展。

2、根据上述3个特征，可作以下3个程度的诊断：

（1）确诊（definite）ALS：全身4个区域（球部、颈、胸、腰骶神经支配区）的肌群中，3个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；

（2）拟诊（probable）ALS：在2个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；

（3）可能（possible）ALS：在1个区域有上下运动神经元病损的症状和体征，或在2-3个区域有上运动神经元病损的症状和体征。

在1994年的诊断标准中尚有可疑ALS（suspect ALS）。表现为广泛的下运动神经元损害，而没有上运动神经元受损的证据，即单纯下运动神经元受损。后来研究发现，这一部分病人真正转化为ALS的不到 10%。于是，1998年修订的El Escorial标准去掉了该等级。在诊断ALS时必须有上运动神经元的损害，否则误诊的机会较大，而误诊会给病人带来很多不必要的损害。

3、下列支持ALS的诊断：

（1）1 处或多处肌束震颤；

（2）肌电图提示神经源性损害；

（3）运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长，波幅低；

（4）无传导阻滞。

4、ALS不应有下列症状和体征：

（1）感觉障碍体征；

（2）明显括约肌功能障碍；

（3）视觉和眼肌运动障碍；

（4）自主神经功能障碍；

（5）锥体外系疾病的症状和体征；

（6）Alzheimer病的症状和体征；

（7）可由其他疾病解释的类ALS综合征症状和体征。

上述诊断标准有助于临床诊断ALS，但需注意的是，该标准的制定是基于研究及临床药物试验而非临床实践，因而标准较为严格，不利于疾病的早期诊断。在临床工作中，应注意将ALS与一些其他病因引起的疾病相鉴别，特别是一些可治性疾病，争取最大限度地让患者受益。[1]

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历史版本辛勤贡献者

北京协和医院神经科李晓光