崔丽英:肯尼迪病研究进展

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崔丽英：肯尼迪病研究进展

365医学网微信 2014-03-20 发表评论 分享

作者:谢曼青(北京协和医院) 李晓光(北京协和医院) 崔丽英(北京协和医院)

肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。此病国外报道较多，国内以前报道很少，近几年逐渐增多，现就国内外对此病的研究进展综述如下。

一、肯尼迪病的临床特征

肯尼迪病主要在成年男性中发病。发病率约为1-2/10万，不同种族背景的人都有此病的报道。基因分析是诊断该病的金标准。

由于肯尼迪病较其它运动神经元病相对缓慢的进展过程，近来对其自然病程的研究倍受人们关注。一项对象为39名肯尼迪病患者的自然病程研究结果如下：平均诊断为该病的年龄为54岁（36-77岁），平均病程13年（3-26年），患者的10年存活率为82％。另一项对象为223名肯尼迪病患者的自然病程的回顾性研究结果如下：出现手部震颤的平均年龄为33岁，出现肌肉力弱的平均年龄为44岁，上楼需手扶栏杆的平均年龄为49岁，出现构音困难的平均年龄为50岁，出现吞咽困难的平均年龄为54岁，需拄拐的平均年龄为59岁，需轮椅的平均年龄为61岁，其中21名病人出现肺炎的平均年龄为62岁，15名死亡患者的平均年龄为65岁。

国内对该病的认识亦日渐深刻。

二、肯尼迪病的基因分析

1991年La Spada等发现雄激素受体（Androgen Receptor, AR）AR基因第一个外显子的三核苷酸重复序列p(CAG)n的拷贝数在肯尼迪病患者中发生了扩展，从而揭开了肯尼迪病分子遗传学研究的新纪元。p(CAG)n拷贝数在正常人群中从11至31不等，在肯尼迪病患者群体中其拷贝数比正常人群多一倍左右，一般跨越40至62区间。

2006年张社卿等[5]报道了国内首例肯尼迪病大家系，并对此家系中4代74名个体AR基因的CAG重复数进行检测，发现先证者重复数为51，另外3例患者重复数均为50，表明p(CAG)n拷贝数在该家系中的遗传并不绝对稳定。

三、发病机理及可能的治疗策略

1、配体依赖的可能致病机理

SBMA在所有的多聚谷氨酰胺疾病中非常独特，因为其致病蛋白AR有一特异配体——睾酮，它具有稳定及转运AR的双重作用，这在SBMA的起病过程中具有非常重要意义。

Katsuno等建立了可以表达人类全长AR蛋白的转基因小鼠模型。该模型不仅构建出SBMA特征性的神经系统病变特点，亦兼具其因性别不同所致的表型差异特点。所有雄性受累的AR-97Q（CAG重复数为97）小鼠均表现为较小的体形、较短的生存期限、进行性肌肉萎缩和无力，症状显著且进展迅速，而雌性AR-97Q小鼠无上述表现或表现较轻。雄性AR-97Q小鼠的神经元细胞核内弥散状态和包含体状态存在的AR蛋白均明显多于雌性小鼠。虽然致病AR蛋白在不同性别小鼠间的表达差异显著，但mRNA的表达水平在不同性别的AR-97Q小鼠间无显著差异。表明睾酮在致病AR蛋白的翻译后水平起重要作用。此研究发现手术去势后的AR-97Q雄性小鼠的症状、组织病理学、致病AR蛋白的核内积聚均较未去势小鼠有显著改善。

琉璃瓶

谢谢，学习了。

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谢谢  辛苦了