东京大学使用基因治疗技术使ALS实验鼠病情停止发展

chendong · 发表于 2013-11-16 16:52:11

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东京大学使用基因治疗技术使ALS实验鼠病情停止发展

时间：2013-09-29 13:49 来源：未知作者：阿木阅读：232次

东京大学9月26日：

国际医疗福祉大学、自治医科大学的共同研究，大脑和脊髓神经元“ADAR  2（Adenosine deaminase acting on RNA 2 )」基因的发现使“腺病毒伴随病毒（adeno - associated virus  : AAV )」为载体的基因治疗技术已开发、经血液注射后，实验成功使病态ALS模型小鼠的病情停止了发展，“运动神经元”细胞的变性和脱落均停止了。

东京大学医学系研究科附属的疾病生命工学中心临床工学部门客座研究员、东京大学大学院医学系研究科附属疾病生命工学中心临床工学部门的山下雄也特任研究员，自治医科大学的村松慎一教授研究队的详尽研究成果，发表在了9月24日的欧洲的医学专业杂志“EMBO  Molecular Medicine”上。

ALS是运动神经元细胞逐渐变性、脱落、进行性的肌肉力量降低和肌肉萎缩为特征的神经退行性疾病。主要发病对象是中老年人，尚无有效治疗方法、在几年内因呼吸肌麻痹而死亡。

到现在为止，研究团队已查明原因，与ALS兴奋性神经传达相关的“谷氨酸受体”的“AMPA受体”的异常导致运动神经元死亡。AMPA受体离子通道是神经兴奋的控制机制的开关，几乎所有患者均发现有神经元AMPA的受体，偶发性患者发现存在ALS异常钙透射与高AMPA容纳体。AMPA受体异常的具体说明是：AMPA受体是钙透射性的辅助装置“GluA  2”。本来，GluA  2应该产生RNA编译（转录后的一个碱基置换），并不发生和未编译的GluA 2，钙透射性异常高的AMPA受体在运动神经元上被发现了。而ALS患者的GluA  2未编译。发生了ADAR 的降低。另外RNA编译（转录后的一个碱基置换）是遗传基因的DNA，RNA转写后，被RNA碱变化发生的总称，是指这种场合下的腺苷有肌苷转换脱氨基反应。

并且，逐渐发生运动神经元死亡和进行性运动神经元麻痹，孤发性ALS分子病态模型小鼠ADAR  2的コンディショナルノックアウトマウス（AR 2鼠标）分析显示：ADAR  2酶被降低，证明了是由于异常的钙透过性的AMPA受体引起运动神经元细胞直接死亡。孤发性ALS的运动神经元发生的“TDP  - 43（TAR DNA binding protein )」的定位异常（TDP -  43病理）引起，研究组认为：分子异常在孤发性ALS病因上具有重要意义。

ALS的运动神经元异常物质TDP -  43是RNA结合蛋白的结构体（包涵体）。TDP  - 43的异常大多数发生在孤发性ALS病例。因此，确定了TDP -  43是ALS的病理性指标。

ALS有效的治疗法的发现使它不再是导致死亡的难治之症，基因治疗是根治ALS的有效手段。

研究认为，ALS的基因治疗通过静脉注射和髓腔内给药，传送基因到达脑干和脊髓。因为口服药物透过血脑屏障使基因到达脑干和脊髓是相当困难的。

此外，静脉注射和髓腔内注射，到达脑干和脊髓的基因而产生的副作用的可能性很高。于是，血管内服用的情况下，大脑和脊髓内的神经细胞的基因病毒载体被开发了。研究团队使用病毒载体里的ADAR  2基因，在孤发性ALS病态模型小鼠静脉注射的基因治疗，其效果正在进行探讨。

腺病毒伴随病毒（AAV）是人类的脑内注射药物，可以安全送达病毒基因到全身，在其它基因治疗的临床试验中广泛使用的病毒。研究队此次针对基因治疗的安全性、有效性和ALS患者的注射部位。脑干和脊髓传送AAV载体。成功发现了通过鼠静脉注射，有20%的治疗基因ADAR  2可到达脊髓运动神经元。

研究队通过孤发性ALS病情，显示了并观察到：ALS特有的运动机能障害，选择性的运动神经元死亡，ALS的特异TDP -  43病理，RNA酶基因编辑ADAR编入2是上述的AAV载体剂的基因治疗效果。

ADAR  2基因的异常被确认。这些分析结果，通过使孤发性ALS患者的ADAR  2正常化，达到治疗ALS的效果。此次在大脑和脊髓神经元中使用改良的病毒载体，为治疗为ALS提供了基因治疗的可能。

实验结果表明：ADAR  2基因的引入恢复了ADAR 2基因的活性，阻止了运动神经元的死亡。给药7个月后的模型小鼠，脊髓ADAR 2发现有1.5倍上升，钙透过性AMPA受体减少，脊髓前根轴突数和运动神经元细胞数量的减少与运动神经元的变性和脱落被阻止。另外，ALS特有的TDP  - 43包涵体减少，正常运动神经元细胞数量增加，运动神经元的变性死亡与运动机能障碍的进行均被阻止。

今后将在病毒载体ADAR  2的安全性问题、效果、与最佳用量等问题解决后开展ALS基因治疗法的临床应用。

ALS基因治疗法图示：
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默默无闻 · 发表于 2013-11-16 17:53:50

好消息，谢谢分享

山涧泉 · 发表于 2013-11-16 19:06:59

何时好实现临床呀

华宇电子 · 发表于 2013-11-17 08:12:45

等待中

602380327 · 发表于 2013-11-17 13:43:37

wmlao2013 · 发表于 2013-11-17 20:47:40

基因和干细胞研究是最有希望治疗ALS的方法。

sisterals · 发表于 2013-11-20 02:54:47

谢谢！希望尽快有进一步消息！

Cymninink · 发表于 2014-1-11 11:31:55

谢谢，愿多一些这样的消息

冰掉玫瑰2014 · 发表于 2014-1-19 20:45:27

有希望

优雅 · 发表于 2014-10-11 09:48:23

自治医科大学是樊东升读博士导师学校

优雅 · 发表于 2014-12-2 16:01:10

就这个开始临床试验了吗？这个东京大学就算是治愈ALS渐冻鼠了

阿兵兵 · 发表于 2014-12-4 09:26:05

真是个好消息快点临床实验

轻松依旧 · 发表于 2014-12-4 10:27:22

期待

472673017 · 发表于 2015-3-12 18:02:10

gjllk

东天的程子 · 发表于 2015-3-20 08:40:21

寄希望5于日本了

东京大学使用基因治疗技术使ALS实验鼠病情停止发展

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