如何判断脊髓灰质前角细胞病变引起的肌萎缩是运动神经元病性肌萎缩

菡萏尘雾

如何判断脊髓灰质前角细胞病变引起的肌萎缩是运动神经元病性肌萎缩

张成
中图分类号: R5　　文献标志码:A

　
    张成，中山大学附属第一医院神经科教授，博士生导师。中华医学会神经病学分会神经遗传学组副组长，广东省中西医结合学会神经科专业委员会主任委员。主要研究方向：神经肌肉病和遗传变性病的诊断、治疗和遗传咨询。其科研成果多次获得卫生部、教育部及广东省的奖励，国家规划教材《神经病学》第一、二版副主编(高等教育出版社)《中华神经科杂志》和《中华医学遗传学杂志》编委。

提要：要确定一个患者的肌萎缩是否是运动神经元病性肌萎缩,首先要详细询问病史：首发症状(构音障碍、吞咽困难、手指无力，手部小肌萎缩)，有无肌跳，有无感觉和括约肌障碍，病情是否进行性加重，有无家族史。全面的体格检查；合理的辅助检查：血清肌酶是否升高，肌电图有无巨大电位，神经传导速度有无改变，肌肉活检是否为神经性肌萎缩。有条件可进行SOD1基因、SMA基因或雄激素受体基因的检测，以明确是否是神经元病性肌萎缩。同时要注意排除已知病因引起的前角细胞损害的疾病。

关键词：运动神经元病；肌萎缩；运动单位；肌萎缩侧索硬化症

前面袁云教授已经介绍了如何诊断肌萎缩，如何确定一个患者的肌萎缩是神经源性还是肌源性肌萎缩。在此基础上，我与同道们重点讨论在门诊或病房查房时，当一个患者已明确为神经源性肌萎缩，如何确定这个神经源性肌萎缩是脊髓灰质前角病变引起的肌萎缩(定位诊断)？其肌萎缩的机制是什么(发生机制)？如何确定这个患者是运动神经元病性肌萎缩(定性诊断)？要回答这些问题，首先让我们弄清几个基本概念：什么是下运动神经元？什么是运动单位？下运动神经元损害为什么会出现肌萎缩？其特点是什么？是否所有的脊髓灰质前角细胞病变引起的肌萎缩都是运动神经元病性肌萎缩？

1　下运动神经元

下运动神经元是指胞体位于脑干运动核和脊髓灰质前角的运动神经元，其轴突分别组成脑神经和脊神经，支配头面、咽喉、舌、颈部、四肢和躯干的骨骼肌，是运动冲动到达骨骼肌的惟一通路。下运动神经元也是接受椎体系、椎体外系和小脑系统各种神经冲动的最后共同通路。

在脊髓灰质前角中，运动神经元胞体聚集成团，构成长达1~4个节段的纵向神经元柱。其中α运动神经元胞体体积最大，成多角形，平均直径大于37μm，其树突大且长，接受传入信号。α运动神经元的轴突占前根运动纤维的2/3，分布到骨骼肌的梭外纤维，传递随意运动冲动。脊髓灰质前角的γ运动神经元胞体的体积较α运动神经元胞体体积小，其轴突分布到骨骼肌的梭内纤维，对维持肌张力起重要作用。γ运动神经元常成群地位于支配同一肌肉的α运动神经元的周围。前角中还有散在分布或聚集成群的中间神经元，调节运动神经元的活动。

前角运动神经元可分为外侧群、内侧群、前群和后群，各群支配不同部位的骨骼肌，如外侧群细胞支配肢体远端肌肉，内侧群细胞支配近脊柱的肌肉。为方便记忆，可以认为脊髓灰质前角的运动神经元从内向外依次支配躯干肌、肩带肌和盆带肌、上臂肌和大腿肌、前臂肌和小腿肌、手肌和足肌等。前角细胞的前群支配伸肌和展肌，后群支配屈肌和收肌。有了这些解剖知识,就不难理解为什么有的运动神经元病患者以手部小肌肉无力和萎缩起病，有的以肢体近端肌萎缩起病，有的以延髓肌麻痹(构音障碍、吞咽困难)起病，这是因为不同患者最先受累的运动神经元不同而不同部位的运动神经元所支配的骨骼肌范围不同。这种不同的运动神经元所支配的骨骼肌范围与运动单位有关。

那么，什么是运动单位呢？

2　运动单位

1个运动神经元及其支配的所有肌纤维称为1个运动单位(motor unit)，包括1个α运动神经元的胞体、轴突和其支配的所有肌纤维。各个运动单位的大小可以有很大差异，1个运动神经元的轴突可分出数十至数千分支，分别与所支配的肌纤维形成突触。如在非常敏感的眼外肌，1个α运动神经元的轴突支配约10条肌纤维；在手部肌肉，1个轴突支配约100条肌纤维，在肱二头肌，1个轴突支配约500条肌纤维，在大腿肌肉，1个轴突支配约2000条肌纤维。由此可见，肌肉体积较小、完成精细动作所需的α运动神经元较少，肌肉体较大、维持姿势或完成粗大动作所需的α运动神经元较多。另外，被同一轴突支配的肌纤维并不聚在一起，而是弥散性地分布在一定范围的骨骼肌中。不管下运动神经元的哪一个环节受损，包括α运动神经元的胞体、轴突和突触(神经肌肉接头)，都会出现运动轴突所支配的肌萎缩，引起肌肉瘫痪，但其各个部位损害的临床表现不同。

  3　下运动神经元胞体损害引起肌萎缩

下运动神经元胞体损害引起的肌萎缩患者的肌肉活检，在光学显微镜下可见肌纤维结构较清楚，细胞核增多，肌质网浓缩，肌纤维破坏不明显，为“簇状”肌细胞萎缩。这与肌源性肌萎缩的肌肉病理明显不同：肌源性肌萎缩患者的肌肉活检在光学显微镜下表现为肌纤维溶解破坏，结构不清，大量脂肪细胞浸润，同时肌纤维再生，肌细胞大小不均，细胞核变大，核仁明显，核中移，肌纤维间结缔组织增生。在电镜下，下运动神经元胞体损害的肌萎缩表现为肌浆网纵行小管扩大、稀疏，横纹A-I带消失。下运动神经元胞体损害引起肌纤维上述病理改变的机制尚不清楚，可能是各种病变引起下运动神经元胞体产生、接受和传递神经冲动障碍，神经末梢释放的乙酰胆碱减少，从而使所支配的肌纤维的兴奋和收缩能力消失，肌纤维废用，产生废用性肌萎缩。

4　下运动神经元胞体损害的主要临床特征

4.1　瘫痪　主要表现在单个肌肉或肌群的瘫痪，符合脊髓节段分布。如脊髓灰质前角C5的运动神经元胞体损害引起三角肌的瘫痪和萎缩；C8~T1的损害引起手部小肌肉的萎缩；L3的损害引起股四头肌萎缩； L5的损害使踝关节及足趾背屈不能。

4.2　肌萎缩　通常在失神经支配后1~2周就可出现肌纤维的萎缩，失神经支配后3~4个月可检查到明显的肌萎缩。肌肉容积可缩减至原有体积的20% ~30%。其后肌萎缩的速度减慢，最后几乎全部由结缔组织替代，终致肌肉挛缩和关节固定。

4.3　肌张力减低或消失　瘫痪肢体肌张力低，腱反射减弱或消失，故在临床上称为软瘫或弛缓性瘫痪，这是由于下运动神经元胞体损害引起牵张反射弧不完整所致。

4.4　肌纤维颤动或肌束颤动　当运动神经元胞体损伤后1~2周后可在肌电图上显示肌纤维颤动(fibrillation)电位此时肉眼还不能观察到；当整个肌束受累后，肉眼可见萎缩的肌腹上于静止状态下，在数厘米范围内出现一种不规则、不随意、快速蠕动样的肌纤维收缩，称为肌束颤动( fasciclation)，这是下运动神经元胞体损害的特征性表现。舌下神经核受累时舌肌萎缩和纤维颤动明显，易于观察。肌纤维颤动表明是在病变的活动期，肌萎缩的早期。当肌萎缩明显加重时，肌纤维颤动逐渐消失。

4.5　球麻痹　脑干的运动神经元胞体受累时出现球麻痹症状，如构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等。

4.6　腱反射及病理反射　四肢腱反射减弱或消失，病理反射阴性。这不是下运动神经元胞体损害的临床特征，只要反射弧破坏其反射即为阴性。

4.7　肌电图检查　肌电图的波幅明显增高，时相改变甚至出现巨大电位。

4.8　血清肌酶　血清肌酶(肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶)检测无明显升高。

4.9　肌肉活检　在光学显微镜下肌纤维结构较清楚，细胞核增多，肌质网浓缩，为“簇状”肌细胞萎缩。

5　运动神经元病性肌萎缩的确定

当一个患者的症状和体征均符合下运动神经元胞体损害的临床特征时，是否就可确定该患者一定是运动神经元病性肌萎缩呢？当然不是。因有一部分患者的下运动神经元胞体损害的病因是明确的，如脊髓灰质炎病毒感染、脊髓缺血、肿瘤压迫等。而运动神经元病是一组原因未明、选择性损害运动神经元胞体的慢性、进行性神经元变性疾病，除少数(2% ~3% )患者有生物标志进行特异性诊断外，绝大多数均需要排除其他疾病来进行诊断。

5.1　详细询问病史　病史应从第一症状开始按时间顺序记录，应包括起病年龄、起病急缓、起病状况、首发部位、病程进展的速度、伴随症状、是否累及其他系统和家族史。

要注意询问心脏情况，有无心率失常、心力衰竭。受累肌肉周围的温度。食品、药物、锻炼、食物中毒、意外接触有毒物质或有害的动物。清楚地记载家族史和详细地绘制家系图也很重要。

5.2　全面的体格检查　体格检查应按规范的检查程序进行，应审视有无肌萎缩、肌肉和神经的触诊、肌张力、肌力的检查、感觉的检查、关节被动运动、腱反射、病理反射。在检查肌萎缩时，要注意检查肌萎缩是广泛性的还是局限性的、肌萎缩的严重程度、肌纤维颤动、肌肉肥大、肌强直、球麻痹和伴随体征等。

5.2.1　肌萎缩的分布

5.2.1.1　广泛性肌萎缩　呈弥散、对称分布，如肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、腓骨肌萎缩症(CMT)、末端肌病(DM)、杜氏肌营养不良(DMD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)、肌炎、皮肌炎、多发性神经炎等。神经源性损害肌萎缩多分布在四肢远端，与神经支配范围一致；肌源性肌萎缩多分布在四肢近端和肢带部。

5.2.1.2　局限性肌萎缩　肌萎缩部位局限，一般不扩延。如肿瘤压迫、单神经炎、单神经病、周围神经外伤、局限性肌炎如腹直肌炎。

5.2.1.3　有特征性体征的肌萎缩　(1)伴有腓肠肌假性肥大的肌萎缩： DMD、贝克型进行性肌营养不良(BMD)很常见，也偶可见于面肩肱型肌营养不良症(FSHD)和LGM患者。(2)伴有肌肉跳动的肌萎缩：ALS、SMA、肯尼迪病、平山病。(3)伴有肌球的肌萎缩:强直性肌营养不良症患者常见。(4)不对称性肌萎缩:FSHD、平山病、腕管综合征。(5)半侧肌萎缩：面偏侧肌萎缩症、偏身萎缩症。(6)伴有弓形脚的肌萎缩:腓骨肌萎缩症。(7)伴有皮肤牛奶咖啡斑的肌萎缩:神经纤维瘤病。(8)伴有副乳的肌萎缩:肯尼迪病。

5.2.2　轻微肌萎缩　在早期轻度肌萎缩时，注意检查大鱼际肌、骨间肌、前臂肌的尺侧、肩胛带的冈上下肌、小腿胫前肌。

5.2.3　肌纤维颤动　在萎缩的肌腹上于静止状态下在数厘米范围内出现的一种不规则、不随意、蠕动样肌纤维收缩。提示脊髓前角细胞病变。

5.2.4　肌肉肥大　真性肥大的肌肉弹力、肌力、腱反射均正常；假性肥大的肌肉弹力、肌力、腱反射均减弱。

5.2.5　肌强直　肌肉收缩后不能立即松弛，仍呈持续收缩状态，必须反复动作后肌肉才能松弛。常发生在鱼际肌、腓肠肌和舌肌。可见于DM和先天性肌强直症，肌球征阳性。

5.2.6　腱反射　下运动神经原损害和肌源性肌萎缩的腱反射均减弱或消失。有上运动神经原损害时腱反射是增高还是降低，由上、下运动神经原损害的程度决定。

5.2.7　感觉障碍　神经源性肌萎缩伴有感觉障碍，如CMT、脊髓空洞症、多发性神经炎等。

5.2.8　球麻痹　肌萎缩合并球部症状常见于ALS、延髓空洞症、重症肌无力(MG)、多发性肌炎。

5.3　合理的辅助检查　除临床常规检查外，重点做血清肌酶检测、肌电图(强调胸锁乳突肌和脊旁肌)和神经传导速度、颈椎MRI，必要时做肌肉活检。有条件可做SOD1基因检测家族性肌萎缩侧索硬化症，以及SMN1和SMN2基因检测以确诊脊肌萎缩症患者，雄激素受体基因检测以确诊肯尼迪病患者。

病情慢性进行性加重是运动神经元病的一个重要诊断要点。排除已知病因的脊髓灰质炎、平山病、脊髓空洞症、颈椎病、脊髓肿瘤。

参考文献：略

原文见《中国实用内科杂志》2009年2月第29卷第2期

作者单位：中山大学附属第一医院神经科，广州 510050

在此对张成教授表示感谢！