ALS治疗药物研发新技术—哈佛大学研究成果解析

雪茄客

作为四大常见神经退行性疾病之一，也是全球五大绝症之一的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，由于发病机理未知，且只有10%和遗传有关，针对该症的新药开发很难，目前尚无药物能够治愈而只能进行对症治疗，减轻疾病诊治或减缓疾病的进程。同时，许多科学家与药企在ALS药物研发上投入的巨大精力与财力，依然收效甚微。

现有药物疗效不明显

从目前来看，针对ALS的相关治疗药物有Olesoxime和Dexpramipexole。其中，Olesoxime是法国Trophos公司研发的ALS治疗药物，其研发理论基础源于ALS患者可能存在线粒体功能受损的推断，且Ⅰ/Ⅱ期试验中Olesoxime也被证实具有神经保护及神经再生功能，但2012年公布的Ⅲ期临床研究结果表明：虽然它安全且耐受性良好，但与力如太（一种治疗肌萎缩性侧索硬化症的药物）组及安慰剂组相比，没有体现出显著的生存差异。

尽管在Olesoxime的临床试验中没有取得预期效果，但Trophos公司并没有放弃该化合物。不久前，Trophos宣布，Olesoxime可用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），并已成功通过一个独立的专家小组的安全审查。

事实上，该药物的安全性在小规模的I期临床试验中已得到证实，而进行规模较大的II期临床试验是想进一步确定该药物是否对SMA的病情进展有一个积极的影响。并且，其中的运动功能测试（MFM）功能规模将客观交流电机能力评估，使研究人员能够比较接收Olesoxime的那些服用安慰剂的患者。

另一种药物Dexpramipexole则是美国Biogen公司的一个ALS新药。

Dexpramipexole也是一个线粒体生物能学的小分子调节器，在2012年公开的Ⅱ期研究数据中，Dexpramipexole表现较少，高剂量组比安慰剂减缓35%的疾病恶化速度并且具有量效关系变化（即低剂量低疗效，高剂量高疗效）。曾有46%的分析家估计该药的III期临床会有正结果并预计该产品会有3-10亿美元的年销售量，但在今年初，Biogen公司宣布Dexpramipexole在III期临床试验中没有显示任何疗效。

干细胞药物筛选技术的运用

面对ALS治疗药研发现状，最近哈佛大学干细胞研究所的科学家利用一种基于干细胞的药物筛选技术，发现了一种能够保护ALS患者的神经细胞的化合物。相比耗费数亿美元费用却在临床试验中失败的药物，这种化合物似乎更有效，且这种技术也能彻底革新新药研发技术并极大地降低药物研发的成本。

发明这种干细胞筛选技术的哈佛干细胞研究所的Lee Rubin博士表示：“药物研发行业很少有药物在用于人体试验前，先在人类疾病细胞中进行试验，但利用干细胞技术可以改变这一状况。”哈佛干细胞研究中心的Kevin Eggan也曾证实，利用携带患者疾病基因的干细胞，可以在实验室的培养板上建立神经性疾病模型。

资料显示，由于ALS与运动神经细胞的持续性死亡有关，且随着运动神经细胞的死亡，患者会面临四肢疲软，随后迅速瘫痪并呼吸衰竭的状况。对此，Rubin博士利用小鼠胚胎干细胞培养了数十亿个运动神经细胞，其中一半是正常细胞，一半携带有已知的会导致ALS的基因。通过限制这些神经细胞的营养，并对5000种药物分子进行筛选，结果发现，其中能维持正常和ALS运动神经细胞存活时间最长的是Kenpaullone。

Rubin博士对此发现表示很意外：“这个分子在维持细胞存活方面竟比大家用来培养运动神经细胞的标准培养基还好。”随后，研究者将小鼠运动神经细胞置于“必死”的环境下，结果也证实Kenpaullone具有很好的维持细胞生存的效果——当有Kenpaullone存在时，不管细胞是被设定将发生死亡还是处在有毒环境中，细胞的存活率均得到了提升。

据实验分析，Kenpaullone的这种能力来自于其抑制HGK的能力，其中HGK是一种可启动导致神经细胞死亡反应链的酶。科学家此前并不知道HGK在运动神经细胞中的重要性，以及它与ALS的关系，而这一发现则有望成为治疗ALS的新的靶点。

为了研究Kenpaullone是否在人类ALS疾病细胞中有同样的作用，研究者对ALS患者的运动神经细胞以及由人类胚胎干细胞发育而来的运动神经细胞进行了Kenpaullone实验，同时还做了Olesoxime和Dexpramipexole的对比试验。结果发现，Kenpaullone能够提高神经细胞的生存率，而另外两种药物要么效果甚微，要么毫无作用。

对此，Rubin博士解释说，在将Kenpaullone用作药物之前，还需要对其进行一定的改造，使其更好地靶定细胞并进入脊柱，从而能够接触到运动神经细胞。他认为，这项研究中所运用的策略也可用于其它的新药研发，在开展临床实验前对新药进行预备验证，尤其是干细胞筛选技术能够发现此前其它方法没有发现的新化合物。

lily

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wwangsh

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药物研发越来越科学，速度越来越快，我们坚持要等待胜利的那一天。

五龙戏珠

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zhengshixun

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