现代药物是怎么开发出来的

野核桃

    经常听到有人声称自己从来不上医院，但很少有人敢说自己从来不吃药。一个人，从出生到死亡，不可避免地或多或少或轻或重会患病。生了病就难免要和药物打交道。现代医学已经为许多疾病提供了各种很有良效的药物，但是同样还有许多疾病没有特效药甚至无药可治。因此，人们仍然需要不停地研发、寻找新药。每时每刻，电视、报纸上的广告都在向我们传播着某种不治之症有了神奇的新药物的福音，令患者及其亲友不能不怦然心动。然而，这往往不过是骗取钱财的甜言蜜语。要守住自己的钱包，不要受虚假药物广告的蛊惑，避免既破财又失望，有必要了解一点新药开发的常识。
    以前，发现一种药物往往都是碰运气，而现在，人们越来越多地针对某种疾病有意识地设计、研发新药。现代药物的开发是大军团作战，需要众多不同领域学科的专家的通力合作。它需要生理学家、生物化学家和分子生物学家在细胞、分子水平上研究生理、病理和设计药物，有机化学家合成药物，毒物学家研究药物的毒理，药理学家研究药物的药理，计算机专家的模拟和分析，医生对药物进行临床试验和观察疗效，统计学家统计治疗结果，等等。

新药开发的第一步，是从研究人体的生理功能开始的。生理学家研究人体在正常状态下的各种生理功能和变化规律，生物化学家研究生命过程中的化学变化，分子生物学家则研究参与生命过程的各种分子的功能和相互作用。这样，我们就能从分子、细胞、器官到人体不同的层次了解我们的身体在正常状态下都是如何运行的，而病变又是由于哪一方面发生了异常。某种疾病的发生，是一系列非常复杂的过程。如果我们能够在细胞、分子水平上破解这个过程，具体追踪到究竟是在哪一个步骤出了问题，就能够给新药设计提供思路：如果针对这一出现异常的步骤——靶点，添加某种具有特殊结构或性质的化合物，会怎样改变分子、细胞的生理活动，是否会纠正病变，达到治病的目的？

有时候，研究人员能很快地发现这种特殊的化合物，这是很幸运的。更多的时候，研究人员需要筛选成千上万种化合物，才能发现有效的少数几种。现在，研究人员可以利用计算机模拟靶点，设计出针对它的化学结构，告诉化学家应该合成有什么样的结构和性质的化合物，从而缩小筛选的范围。

对药物化合物的测试一开始都是在试管和离体培养的细胞中进行的。在离体实验中，药物直截了当地作用在靶点上，容易产生明显的效果，但是却不一定也会对人体有效。药物可能无法被人体吸收，如果能够被人体吸收也不一定能够发挥作用，而且还可能对人体产生不良反应。这些是无法在离体实验中观察到的。但是，出于人道的考虑，我们也不能就直接拿人来做试验。因此，下一阶段，研究人员需要做动物试验。

常用的实验动物有小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、猴子等。在做动物试验时，需要用到两种或更多种的动物，因为不同种类的动物对药物的反应可能会不同。首先我们需要知道药物会对身体发生什么样的作用，在动物身上测试药物化合物的效果，有什么样的毒副作用，多少用药量是安全的。其次，我们也需要知道身体会对药物做出什么样的反应，例如，有多少量的药物会被吸收到血液中，它在体内如何代谢、分解，它的代谢产物是否有毒，药物及其代谢产物被排出体外的速度有多快等等。如果一个药物的有效成分不能进入血液，或者虽然进入血液，但是代谢、降解、排泄的速度太快，那么它是没有用的，这时候人们就要考虑是否要改变药物的化学结构或添加其他化学成分，以帮助药物被吸收或减缓其代谢、降解、排泄速度。有时候，人们会发现，一种药物的代谢产物甚至比药物本身还更有效。

但是动物和人的生理毕竟还是有所区别，对动物有效、毒副作用小的药物，对人体并不一定如此。只有临床试验才能最终决定一种药物是否对人体有效和有何毒副作用。一种药物一旦通过了离体试验和动物试验，看来有希望成为新药，就可以向药监部门申请做临床试验。临床试验一般分成三个不同阶段，分别称为I，II，III期临床试验。

I期临床试验为短期小规模。试验对象通常为20-100人，健康志愿者或患者都可以。其主要目的是观察新药是否会出现急性毒副作用，检验合适的安全给药剂量，并初步研究人体对药物的吸收、代谢和排泄。时间持续数月。如果没有严重的问题，例如不可接受的毒副作用，就可进入II临床试验。大约70%药物能成功地通过这一阶段的试验。

II期临床试验为中期中等规模。试验对象是病人，通常为100-300人。主要目的是观察新药是否有疗效，也对短期的安全性做进一步观察。时间持续几个月到两年。大约只有33%的新药能成功通过这一阶段的试验，进入III期临床试验。

III期临床试验为长期大规模。试验对象是病人，通常为1000-3000人。目的是确认新药疗效和安全性，确定给药剂量。时间持续一到四年。约25-30%的新药可通过这一阶段的试验。

在完成III期临床试验之后，制药公司就可向药监部门提出上市申请，由药监部门组织专家鉴定。在美国，最后经食品药品管理局（FDA）批准上市的新药，只占最初申请进入临床试验的新药总数的20%。

有时候，在临床试验过程中，一种药物被发现能够有效地治疗恶性疾病，会提前中止临床试验而直接用于治疗病人。例如，第一种治疗艾滋病的新药AZT的临床试验在还在做II期临床试验时，发现它能显著增加病人的存活率，美国食品药品管理局立即提前中止了该临床试验，并在批准其上市之前允许它被用于治疗4000多名艾滋病患者。

新药被批准上市之后，通常仍然需要进一步观察药物在大范围长时间临床应用时的疗效和安全性，并与其他已有药物进行比较，称为IV期临床。由于在做临床试验时，儿童、孕妇和老人常被排除在外，因此在新药上市后，特别需要观察药物对这些群体和某些特定的病人群体的安全性、疗效和剂量范围，以获得更全面的资料。如果发现长期使用后会产生未曾料到的严重副作用，该药物有可能被立即从市场上召回。

开发新药是一个非常费时间也非常昂贵的过程，并非小公司所能承担得起。在美国，一种新药从开始研发到获得批准，平均需要8.5年，花费数亿美元。每5000种候选药物，只有5种能够进入临床试验，而只有1种最终能够被获准上市。

        文章来源于方舟子的博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_47406879010007c7.html

野核桃

如今，新药研究的基础已不同于几十年前药品稀缺的年代，现在的美国食品药品管理局(FDA)在审批新药时，已经不再简单奉行“药物有效和安全”即可得到批准的金标准，它要求所有新药必须要“新而优”，除非是该治疗领域没有任何新药可比。在这样的评审原则下，新药通过审核的难度就大大增加。过去新药研发，并不需要与已上市产品做比较，现在仅仅凭有效安全，恐怕难以赢得FDA顾问小组成员的赞同票。许多药厂在研发早期就开始拿一线产品作证对照，目的就是要显示其研制的新药在安全性和疗效上更有优势，不然就没有理由比仿制药提高好几倍的价格，获得新药上市的资格。

另外，药物研发，尤其是新药研发处处有风险，临床试验Ⅰ期也许通过比例较高，但进入临床II期和III期时，风险就明显加大。尤其在FDA提高对新药审批的门槛，对安全和疗效的优越性特别看重时，药厂的临床试验就需要精心设计，仔细安排，必须拿出过硬数据，否则FDA拒绝批准的可能性很大。即便不拒绝批准，也要求补充更多临床试验数据，往往会拖延两年以上的上市时间。

从药物研发的角度来看，FDA与时俱进的评审方式，是鼓励真正创新研发新药的务实做法。对历来以开发重磅药为重心的跨国药厂带来了很大的挑战和压力。过去申请重磅药上市，过关的可能性很大，现在则不同了。没有足够的临床数据，难以说服FDA开出通行证。失败的案例中，不乏因为“新而不优”遭遇FDA婉拒，被要求提供更多支持数据。当然也有的是因为本身安全出现问题或临床效果欠佳而宣告失败。

内容节选自《药品临床试验岂能“报喜不报忧”》，来源于医药化工产业研究中心：http://cp.toocle.com/detail/5666250.html

旅途中的候鸟

国外的经验值得学习。

野核桃

美国的新药审批可以说是世界上最严格和规范的，作为一个公司通常需要花费5亿美元资金，用12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（Clinical Trials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。
　　从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：

一、临床前试验

将一个新发现的化合物经过实验室和动物试验，证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，并且要评估该化合物的安全性。

二、新药临床研究申请（Investigationa New Drug Application，IND）

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向FDA提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验。如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew Board，IRB）的审查和通过。每年必须向FDA和IRB汇报一次临床试验的进程和结果。

三、一期临床试验

这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者进行试验研究。试验的主要目的是提供该药物的安全性资料，包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。

四、二期临床试验

这一期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行式验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。

五、三期临床试验

这一期的临床试验通常需1000－5000名临床和住院病人，多在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般采取多中心，安慰剂（或/和 有效对照剂）对照和双盲法试验。第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。

　　六、新药申请（New Drug Application，NDA） 在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向 FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。 1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为12.6个月。

　　七、批准上市

　　一旦FDA批准新药申请后，该药 物即可正式上市销售，供医生和病入选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。 （中国医药市场信息2002第2期16页）

    内容来源于健康网：http://www.healthoo.com/A8/200201/A8_20020126153600_84469.asp