研究找到渐冻症相关蛋白致病新证据

菡萏尘雾

近日，美国宾夕法尼亚大学医学院神经退行性疾病研究中心的科学家通过研究，首次找到解释TDP-43蛋白发生变异时是如何导致神经细胞死亡的直接证据。他们在《临床研究期刊》上报告了这一发现。

TDP-43蛋白是一种RNA结合蛋白，当它发生变异时，会导致肌萎缩侧索硬化症(ALS，亦称“渐冻症”)和额颞叶变性(FTLD)两种疾病的产生。TDP-43于2006年被首次发现是ALS和FTLD的主要致病蛋白，发现者正好是领导这项最新研究的Virginia M.-Y. Lee和John Q. Trojanowski两位教授当时所带领的课题组。

以往有关TDP-43的研究认为神经细胞的死亡原因有两种：一是，TDP-43所属蛋白团本身具有对神经细胞的毒性;二是，当TDP-43被蛋白团包裹后，细胞中具有正常功能的TDP-43蛋白将减少，而一般情况下，细胞对TDP-43的数量是有精确控制的——TDP-43太多或太少都会出问题。一旦TDP-43功能丧失，将对疾病的调控产生严重影响。

在这项最新研究中，科学家通过将人类TDP-43的突变体和正常体这两种蛋白植入小鼠体内进行对比，发现两种情况均导致小鼠前脑敏感区的神经细胞数量减少、脊髓束部分退化、肌肉发生抽搐。这些特征与FTLD的关键症状吻合，也符合ALS的一种被称为原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)的子类型所示症状。

研究人员认为，小鼠自身TDP-43数量受到人类TDP-43突变体植入的影响而减少，其功能也因人类TDP-43的过度表达而被阻碍，由此才最终导致神经细胞死亡的，并且研究人员在小鼠细胞内几乎没有观察到包裹了TDP-43的蛋白团，因此他们认为，有关蛋白团是导致神经细胞死亡的根本原因的这种说法并不正确。不过他们还不清楚为什么小鼠细胞内没有出现这种蛋白团。

下一步，研究人员将寻找能够调控TDP-43的特定基因以及研究mRNA在剪接过程中是如何修正基因的非正常表达的。（文章来源：科学网 发布时间：2011年1月7日）

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谢谢楼主分享

concise

肯定要顶一个的

JANE_GREEN

好消息！希望能快速研究出治疗的方法。期盼中。。。。

菡萏尘雾

大家都知道我们这个病是现在医学界的巨大难题，一百多年了都没有攻克，不只是ALS，所有神经系统疾病就有这种疑难的特征。但越是困难的项目，研究的结果就越有轰动效应，所以研究的人员也是很多的。越是黑暗的时候我们越要看到希望和黎明的光芒，任何一点好消息，都应该在我们自己在心中进行放大，从而进行积极地心理暗示。自助者，天助也！

菡萏尘雾

如图中，变异的人类TDP-43蛋白为绿色，正常的则为红色。（图片来源：科学网）

菡萏尘雾

一个强大的蛋白质

时间：2009-07-06 16:30:06  来源:  生物技术世界 （http://www.biotechworld.cn/news/display/article/17103）

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命性的神经退行性疾病，主要特征是运动神经元功能的急剧丧失。从研究者第一次命名这个疾病开始，引起ALS或者因为患病累积的蛋白仍然是一个谜。 2006年，宾夕法尼亚大学的神经科学研究小组发现：潜伏于蛋白性包涵体的TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）辐射扩散到许多ALS病人的神经元，这正如本月热点文章描述的那样。1TDP-43发现于1995年，一直是囊肿性纤维化和HIV领域的研究内容，神经退行性疾病从未涉足。 研究小组开始寻找引起额颞叶变性（FTLD-U）的蛋白质，该疾病含有范素包涵体，是一种与ALS有关的智力衰退引起的紊乱。该小组筛选了针对将近5000份FTLD-U病人来源的脑疾病组织样品的鼠抗体，发现TDP-43是引起疾病包涵体症状的关键性蛋白。 令人意外的是，他们发现TDP-43也存在于所有检测过的ALS病人的脑部。“这完全是一件令人惊奇的事情”，因为之前TDP-43从未牵涉到神经退化，英属哥伦比亚大学病理学家、同时也是论文的合作者Ian Mackenzie说道。宾夕法尼亚大学细胞生物学家Aaron Gitler说：“TDP-43的病理学研究促使该领域重新对疾病进行分类，”他并没有参与这一热点研究。宾夕法尼亚大学神经科学家、论文的资深作者Virginia Lee认为，一般疾病，包括ALS和FTLD-U，主要是根据临床表型来分类的，但将TDP-43与一类神经退行性疾病联系起来主要是基于其病理学，Virginia Lee甚至杜撰了“蛋白病理学”一词来反映该现象潜在的广泛特性。2自从这一热点文章发表以来，业内已经聚焦于TDP-43，并把它当作整个神经退行性疾病的潜在靶点或标志物。 一项对抗性的发现 “当我们鉴定TDP-43是疾病蛋白的时候，仍然有许多反对者说这可能和ALS没有任何联系，”Lee回忆道。1993年研究人员发现超氧化物歧化酶1（SOD1）基因的突变体，被认为是引起大多数遗传性ALS的原因。遗传性ALS只占ALS的5%，一般呈零星发生。“该假设认为SOD1不但解释了家族性ALS，也和所有零星的ALS有关，”宾夕法尼亚大学神经科学家、论文的资深作者John Trojanowski说，“我们必须起来反对SOD1拥护者。”2007年，Trojanowski的团队发现病原性TDP-43存在于更多的零星性ALS和家族性ALS中，SOD1突变在这些病例中不起作用。3“我认为这仅仅是开始，使ALS的生物标志物的合适靶标和药物靶点研究转向TDP-43，而不是SOD1，”Trojanowski说道。 然而有关TDP-43在ALS中的具体作用仍然理解的不够透彻。该蛋白经常存在于神经细胞的核内，其功能是稳定mRNA和影响外显子剪接或转录。还没有足够的理由支持是否因为这一正常功能的缺失或者生产TDP-43的毒性效应导致了神经退行性疾病。 2008年，研究人员发现了大约15种TARDBP的突变体，该基因编码TDP-43，与FTLD-U、家族性和零星ALS病人中神经组织异常蛋白增长有关。4有趣的是，迄今为止所有鉴定的TDP-43突变体都是显性的，FTLD-U和一些ALS病人是突变TARDBP杂合体。Gitlar认为，突变蛋白是通过获得毒性功能而不是因为缺失正常蛋白功能引起神经退化，正常功能需要纯合隐性条件。 Jeffery Rothstein是约翰霍普金斯大学的一名神经科学家，他说基于TDP-43的诊断工具或治疗可能成为现实，但需要更多研究来充分阐述蛋白在神经退化中的具体功能。“我们有一条重要的线索，”他说。“我没有方法确定它是否有价值。”但这不会阻碍进展，Trojanowski说，“我们没有必要等待，而是应该投入到药物开发中。” 模型之争 业内一直在焦急地等待一个合适的ALS鼠模型，用于研究TDP-43的突变、敲除和过表达。根据ALS协会负责研究和发展的高级副总裁Lucie Bruijn的观点，虽然一些实验室目前正在使用TDP-43研究鼠和果蝇模型，但都处于初始阶段，没有一个可实际应用。“我希望运气好的话未来一到两年可以获得合适的模型，”Trojanowski如是说。 而同时Gitler已经建立了TDP-43介导的蛋白病理酵母模型。5Gitler及其同事阐明了TDP-43的过表达致使蛋白由细胞核到细胞质的重新定位——正如ALS和FTLD中发生的那样——和毒性。他正在探究酵母细胞中已公开发表的TDP-43突变的效应和研究斑马鱼模型中突变的TDP-43基因。 检测TDP-43的水平正逐步显示出希望，作为一些可能患有额颞叶变性或早老性痴呆症（Alzheimer's disease）病人的生物标志物。2008年5月，来自英国的一个研究组发现他们检测的病人中，有约46%的FTLD病人和约22%的早老性痴呆症病人TDP-43水平上升。6类似这些数据很可能只是TDP-43对科学理解神经退化影响的开始。“这一发现，在未来五年或十年，很可能将被证明更重要，”Lee说道。