原载：《中华神经科杂志》2008年, 第41期, 第6卷, 第385-388页北京大学第三医院神经内科 刘小璇,樊东升,张俊,张朔,郑菊阳北京大学第三医院神经内科樊东升
肌萎缩侧索硬化(ALS)是一个进行性发展的累及上、下运动神经系统的变性性疾病。患者常常以手的小肌肉的无力和萎缩起病，病情逐渐进展至四肢、球部和呼吸肌。患者多死于呼吸衰竭。中位存活时间仅有3年。ALS的临床表现主要为下运动单位的症状如肢体的无力、萎缩、束颤和上运动单位的表现如痉挛步态、腱反射亢进和病理征等等。由于ALS并无特异性的实验室检查特征，目前诊断主要依据患者的临床症状和体征，另外，因为该病为少见疾病且需排除其他疾病，因此，早期误诊率可高达40%，易误诊为脊髓型颈椎病(CSM)、多灶性运动神经病等。
在ALS的疾病早期，可以与CSM较为相似：1)ALS的平均发病年龄为55.7岁，与CSM的发病年龄相近，且CSM发病率高，临床更为常见；2)CSM也可以出现上肢的无力、萎缩和步态不稳等下肢肌张力增高的表现，虽然典型的CSM可以有根痛等感觉症状和括约肌障碍，但有报道表明部分CSM患者可无感觉障碍，甚至下肢可以出现束颤；3)CSM在电生理检查中也可以表现为肢体的广泛的神经源性损害；4)大部分CSM患者的病程较长，但一段时间内可以呈急性进展，这均为二者鉴别造成困难。且ALS可以与CSM同时存在，二者同时作用造成患者临床症状的多样性和复杂性。ALS目前无有效治疗，CSM是否进行手术治疗一般取决于以下几点：1)患者的症状和体征是否与影像学损伤的严重程度相符；2)患者的病变是否呈进行性发展；3)常规保守治疗(药物、理疗、牵引等)效果欠佳。一般来说，手术是否最终带来收益目前仍存在争论，因为一部分病人的CSM病程在进行性发展后可呈自发缓解的趋势，并不需要手术治疗，另外，有研究表明手术并不能使患者3年后的神经功能评分得到改善，仅能一定程度的缓解症状。因此，CSM的手术方式和时机的选择必须慎重，尤其是对于无感觉障碍和肌肉萎缩、束颤较为严重的病人，更需要充分排除其他疾病如ALS、MS等再做决定。目前，骨科医生已有意识的对临床症状不典型的CSM患者行胸锁乳突肌肌电图、神经传导速度等检查以期鉴别，但是，对于早期的ALS患者和CSM与ALS共病的患者，是否施行手术仍存在疑问。既往研究往往认为手术治疗会加重ALS患者的病情，造成患者症状的迅速恶化。但近期研究表明，在ALS发病早期施行手术虽然病情仍然继续进展，但与典型ALS相比，并未缩短患者的生存时间。本文将对我院典型的ALS病人进行回顾性分析，将对ALS发病后行颈椎手术的病人与典型ALS患者的流行病学特征、疾病进展情况及生存结局进行比较，从而客观评价颈椎手术对ALS的病情进展和预后的影响。
对象和方法
一．研究对象和分组：
回顾性分析我院自2000年1月-2007年1月门诊和住院ALS病人329例，根据修改的El Escorial诊断标准，均符合确诊或拟诊的ALS标准，每位患者记录病史、流行病学，颈椎核磁结果及手术史和修改版ALS功能等级量表评分(ALSFRS-R)等的相关资料。其中ALS发病后行颈椎手术的患者有19例，以下简称手术组；自2003年9月到2005年9月的连续就诊的未行手术的ALS患者92例，以下简称ALS未手术组。对这部分病人，我们除进行基线情况的记录外，每三个月进行面访或电话随访，直至2007年6月，患者死亡或出现气管切开、机械通气辅助呼吸视为终点事件。如患者失访、非意料死亡和超过观察时间仍存活视为截尾数据。
二．方法： ALSFRS评分包括语言、唾液分泌、吞咽功能、书写、切断食物和使用餐具、穿衣和卫生保健、在床上翻身和整理衣物、行走、攀登楼梯以及呼吸共十个项目，总分0-40分，分值越低，神经功能损害越严重。ALSFRS-R替换了原有仅占一项的呼吸功能评分，将之增加为三项12分，总共为十二项48分。这样，ALSFRS-R即包括了主要四大项内容；1)球部功能；2)上肢功能；3)下肢功能；4)呼吸功能。
我们在估测患者的诊断时的病情进展情况(△FS1)时，引用了Amonc提出的线性变化率这一概念，即将诊断时记录的某一观测值假定为从发病到记录时间点匀速变化后的结果，计算出线性下降的斜率，称为线性变化率估测值。如ALSFRS-R的线性变化率估测值△FS=(48- 诊断时ALSFRS-R)/发病到诊断的时间。这一方法目前国际上已广泛使用。患者诊断后的病情进展速度(△FS2)我们以一年为界，△FS2=(诊断时ALSFRS-R-诊断后一年的ALSFRS-R)/12月，如患者的观察时间不足12月，则用最后一次的观察值和相应的观察时间代替。
三．统计学方法：
计数资料以率(%)表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差(X±s)表示，符合正态分布者分别采用方差分析、t检验，非正态分布者行非参数检验的Mann-Whitney U检验；用Kaplan–Meier计算中位生存时间，用log-rank分析各单因素变量与生存时间的关系。用Cox风险比例模型分析多变量对生存时间的影响，选择具有统计学意义的生存时间的预测因子。所有数据均由SPSS10.0 for Windows软件包计算完成。结 果
一．临床资料：
1)手术组：在329例典型的ALS病人中，颈椎MRI显示有颈椎椎间盘突出，后纵韧带钙化等不同程度的硬膜囊脊髓受压变形的患者156例，占总数的47.4%，其中行颈椎手术的患者为19例，占总数的5.78%(手术组)。手术组患者男11例，女8例，男女之比约1.38:1。发病年龄为45～76岁，平均(55.11±8.92)岁；病程4～49月，平均(22.84±11.25)月。发病到手术的时间为1～30月，平均(11.47±7.15)月，发病到确诊的时间为12～36月，平均(23±6.51)月。确诊时神经功能评分为27～43，平均(35.26±5.01)。以上肢起病者13例(68.42%)，以下肢起病者5例(26.32%)，以上、下肢同时起病者为1例(5.2%)，无一例以球部症状发病，但诊断时累及球部的患者12例(63.16%)。以单侧手的无力和萎缩行手术的患者5例，以上肢抬举无力、萎缩行手术的患者2例，以上肢近、远端肌肉同时受累行手术的患者3例，以下肢无力，易摔倒行手术的患者1例，以偏侧无力萎缩的行手术的患者5例，以四肢无力和萎缩行手术的患者5例，伴有疼痛或感觉障碍的患者4例，1例患者有颈椎外伤史。手术后所有病人的病情均有所进展，其中7例(36.84%)患者术后症状明显进展，6例(31.58%)患者术后症状无明显变化，6例(31.58%)患者术后症状有轻度缓解，一段时间后又继续加重。
2）未手术组的临床资料与手术组的临床资料比较见表1。可以看出，在诊断时，两组患者的发病年龄、性别构成、神经功能评分的情况相比均无显著性差异(P＞0.05)。但发病到确诊的时间，手术组较未手术组明显延长(P＜0.001)。且诊断时球部症状所占的比例未手术组明显增多(P＜0.05)。表1. 确诊和拟诊的ALS病人行颈椎手术组和未手术组的临床资料比较
| 手术组(n=19) | 未手术组(n=92) | P值 |
性别(男/女) | 11/8 | 57/36 | 0.782 |
起病年龄(年) | 55.11(8.92) | 51.41(10.69) | 0.163 |
诊断球部受累比例 | 10/19 | 70/92 | 0.038 |
确诊时间(月) | 23(6.51) | 13.73(7.87) | ＜0.001 |
诊断FRS-R评分 | 35.26(5.01) | 37.13(5.37) | 0.166 |
二．随访结果：
1)疾病进展率的比较：诊断前疾病进展率的中位估测值(△FS1)手术组为0.53/月，未手术组为0.8/月，二者相比差异有显著性，P=0.019。诊断后1年疾病进展率中位值(△FS2)手术组为0.56/月，未手术组为0.77/月，二者差异无显著性(P＞0.05)。见表2
2)生存结局的比较：至2007年6月，手术组随访患者19例，发生终点事件者10人，1人失访，8人存活，共计截尾数据9人，死亡率为52.63%，中位生存时间为54个月(95%的可信区间为49-59个月)。未手术组随访患者92例，发生终点事件者61人，4人失访，27人存活，共计截尾数据31人，死亡率为66.3%，中位生存时间为45.71个月(95%的可信区间为30-52个月)，二者相比差异无显著性(P=0.127)。表2. 手术组和非手术组诊断前后的病情进展速度比较
| 分组 | 病例数 | 均数(SD) | 中位数 | Mann-Whitney值 | P值 |
△FS1 | 手术组 | 19 | 0.57 (0.23) | 0.53 | 573.5 | 0.019 |
未手术组 | 92 | 1.04 (0.77) | 0.8 |
△FS2 | 手术组 | 12 | 0.56 (0.56) | 0.56 | 334.5 | 0.29 |
未手术组 | 69 | 0.77 (0.71) | 0.67 |
讨 论
ALS和CSM的鉴别既往文献讨论很多。两者的区别主要是通过详细而有续的神经系统检查，胸锁乳突肌的肌电图检查等。实际上，由于ALS病情进展较为凶险，如果有足够长的观察时间，往往疾病的转归可使二者不言而明。因此，对患者进行随访及生存时间的观察分析很有必要。
通过对我院确诊和拟诊的ALS病人的横断面调查，我们发现ALS病人中颈椎MRI显示有不同程度的颈椎病变的病人有将近一半，这与日本Yamada等报道的数据相符。这一方面显示颈椎退行性改变在这一年龄阶段的高发病率，也说明MRI的广泛使用使这一部分病人的检出率增高，一定程度的增加了误诊率。其中行颈椎手术的病人19例，占总人数的5.78%，与国际报道的4-9%一致。在这部分病人中，临床表现多样，但与Yoshor报道的47例多因足下垂而行手术治疗的ALS患者不同，我们的病人多因上肢的无力和萎缩而行手术治疗，少部分病人因步态不稳及行走欠佳而行手术治疗。手术后所有的病人病情均有所进展，但有6例（31.58%）患者术后自觉症状有一定程度的改善，这6例患者中包含了全部4例伴有感觉麻木或疼痛的患者，我们考虑这部分病人可能为ALS与CSM共病的患者。
我们通过与典型ALS在诊断时的流行病学资料的比较，发现手术组患者在诊断时的发病年龄、性别构成、神经功能评分的情况与未手术组无显著性差异。但手术组发病到确诊的时间为12～36月，平均(23±6.51)月，较未手术组明显延长。且诊断时球部症状所占的比例未手术组明显较少。这不难理解，因为患者在发病后行颈椎手术的时间为1～30月，平均(11.47±7.15)月，当时患者无一例出现明显的球部症状，而后随病情的进展部分波及球部后ALS的诊断逐渐清晰。因此，早期鉴别诊断的困难性使患者的诊断时间延长，而颈椎手术更一定程度的延误患者的诊断时间。
通过对手术组和未手术组诊断前疾病进展率的估测值(△FS1)和诊断后1年疾病进展率(△FS2)的比较，前者差异有显著性，后者差异无显著性。说明诊断前手术组患者进展速度倾向于较典型的ALS为慢，而诊断后二者的进展速度大致相同。我们看到，△FS1主要由确诊时间和诊断时的神经功能评分所决定，两组患者诊断时的神经功能评分大致相同，因此，手术组患者的进展速度相对较慢。而诊断后二者的病情进展速度相同，说明手术后患者虽然病情仍继续进展，但进展速度并未较典型的ALS加快。比较二者的生存时间，发现手术组的生存时间稍长，但与未手术组相比差异无显著性。说明ALS发病早期行颈椎手术后虽然所有的患者病情均呈进行性发展，并未明显缩短患者的生存时间和加重患者的病情进展。分析原因可能有以下几点：1)ALS行手术的患者本身球部症状的受累比较晚，而球部受累是流行病学上一个重要的影响生存时间的因素，因此这部分患者的生存时间相对较长；2)手术使约三分之一的患者的症状有轻度的缓解，这部分病人可能存在ALS与CSM共病的现象，手术部分改善了患者的生存质量。
综上所述，我们需要辩证的看待ALS患者早期施行颈椎手术的问题。首先，施行颈椎手术对早期单纯ALS患者是一个误诊处理，造成患者的人为创伤和不必要的花费，同时延长了患者的诊断时间，可能延误ALS患者进入早期临床试验的时间，客观上应该避免。但是，通过回顾性分析，我们并未发现手术造成患者明显的病情进展加快和生存时间缩短，而且，对于ALS和CSM存在共病的患者，手术可以使他们的临床症状得到一定程度的改善，因此，手术治疗也并非绝对禁忌，应该结合患者对生存质量的要求和ALS的病情进展速度，由神经科医师、骨科医师及患者各方面综合评定后决定。结 论
在典型的ALS病人中，约有一半的病人存在颈椎病变，有5.78%的患者施行了颈椎手术。手术组患者在诊断时的年龄、性别、神经功能评分与未手术组无明显差异。与未手术组相比，手术并未明显的加快ALS的病情进展和缩短生存时间，但可能延误患者的诊断时间和治疗机会，增加患者的痛苦和花费，应尽量避免。对存在ALS和CSM共病的患者施行手术应慎之又慎。致 谢
本课题受国家863计划(2001AA217161)、教育部“新世纪优秀人才支持计划”经费资助。
狗仔卡
发表于 2011-1-4 23:54:31
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