肌萎缩侧索硬化发病机制，诊断方法

晨雾

　　肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS），是运动神经元病中最为常见的一种类型（85%以上），是一种选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的上、下运动神经元同时受累的神经系统变性疾病，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩无力及锥体束征，最终导致吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。该病呈慢性、进行性发展，发病以成人为主，多数患者仅能存活2-5年，5%-10%的患者为家族遗传性。随着医学的发展，ALS的临床和病理特征逐步被阐明，但是病因、发病机制尚不明确，发病部位也不确定，不同个体的起病和临床表现也存在明显差异，辅助检查缺乏特异性，诊治也相对困难。

　　肌萎缩侧索硬化的病因和发病机制

　　ALS的病因至今不明。目前主要认为和遗传及基因缺陷、环境因素、病毒感染等相关。ALS分为家族性和散发性。大约10%ALS患者为家族性，呈常染色体显性遗传。其中20%家族性ALS与编码铜/锌超氧化物岐化酶（Cu/Zn-superoxide dismutase,SODl）的基因突变有关。新研究表明在家族性（FALS）和散发性ALS（sALS）患者中编码TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein43,TDP-43）的基因的突变可能比SODl突变更常见[1].

　　大约90%的ALS发病机理目前尚不清，称为sALS.过氧化损伤、谷氨酸的兴奋毒性作用、线粒体功能障碍、蛋白错误折叠、神经细丝的解体和轴突转运障碍等可能参与ALS的发病。国内率先对该病进行较为深入研究的北医三院神经科的樊东升[2]发现，在中国的ALS患者中与西方国家家系完全不同的SOD1基因的少见突变和新突变，提示不同人种可能存在差异性。在sALS中，也发现作为本病的易感基因的血管内皮细胞生长因子（VEGF）启动子区的多态性分布与欧美国家白种人明显不同，还首次发现在中国人群中VEGF启动子的多态性分布与起病年龄相关，1190A/G与1190G/G患者的发病年龄显著早于1190A/A患者。樊东升等研究还认为，CYP2E1基因多态性可能与ALS/MND相关，该基因5‘侧多态性可能是男性患者的一个危险因素，在此基础上提出，男性患者由于更多接触环境中的不良因素而导致体内生成更多的自由基或内源性神经毒素，使男性发病率增高。尽管目前ALS的发病机制还不清楚，谷氨酸介导的兴奋性毒性理论，是一种较为广泛接受的说法。另一方面线粒体作为产生ATP的重要场所，既能为细胞提供能量，又是氧自由基产生的重要来源，同时在维持钙稳态、调节细胞凋亡中也有着十分重要的作用。有诸多研究发现，ALS患者存在线粒体异常，但是多数研究均是在已经出现症状的ALS患者身上进行的。因此，也有学者提出质疑，线粒体及其功能究竟是ALS的发病机制之一，还是继发于疾病而出现的改变，迄今还难以定论[3].

　　肌萎缩侧索硬化的诊断标准

　　我国中华医学会神经病学分会王新德教授组织了北京、上海、广州等地的神经病学专家于1999年夏、秋、2000年春、秋，分别在北京、珠海、上海和武汉对ALS的诊断标准进行了4次讨论，参照世界神经病学联盟的意见提出了下列诊断标准：

　　1.必须有下列神经症状和体征：（1）下运动神经元病损特征（包括目前临床表现正常、肌肉的肌电图异常）；（2）上运动神经元病损特征；（3）病情逐步进展。

　　2.根据上述3个特征，可作以下3个程度的诊断：（1）肯定ALS:全身4个区域（脑、颈、胸、腰骶神经支配区）的肌群中，3个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征；（3）拟诊ALS:在2个区域有上、下运动神经元病损的症状和体征；（5）可能ALS:在1 个区域有上、下运动神经元病损的体征，或在2-3个区域有上运动神经元病损的体征。

　　3.下列依据支持ALS 诊断：（1）1 处或多处肌束震颤；（2）肌电图提示神经源性损害；（3）运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长，波幅低；（4）无传导阻滞。

　　4.不应有下列症状和体征：（1）感觉障碍体征；（2）明显括约肌功能障碍；（3）视觉和眼肌运动障碍；（4）自主神经功能障碍；（5）锥体外系疾病的症状和体征；（6）Alzheimer病的症状和体征；（7）可由其他疾病解释的类ALS综合征症状和体征。

　　5.需与下列重要疾病鉴别：（1）颈椎病。（3）脊髓空洞症。（5）下列运动神经元综合征：多灶性运动神经病；进行性脊肌萎缩症；运动轴索性周围神经病；副瘤性运动神经元病；青年良性远端手肌萎缩症（平山病）；脊髓灰质炎后遗症；其他。

　　6.下列检查有助于诊断：（1）肌电图检查，包括运动和感觉神经传导速度和阻滞测定、胸锁乳突肌检查；（3）脊髓和脑干MRI检查；（5）肌肉活检。

　　肌萎缩侧索硬化的辅助检查

　　1、基因检查：迄今为止，已有10余种基因被发现与ALS关联，这些基因涉及RNA加工、溶酶体转运和细胞信号传导、自噬过程、兴奋性氨基酸毒性作用、蛋白泛素化降解过程异常和细胞骨架不稳定等。但是不管哪一个基因的改变，最终均导致运动神经元死亡。这些基因为诠释ALS的发病机制提供依据，是可靠的早期诊断的生物学标记物。此外，有文献报道我国的ALS的基因学特征与国外报道存在差异，这提示不同地区和人种的遗传背景可能存在差异。值得提醒的是，尽管基因诊断可靠，但是并没有涵盖所有的ALS类型。

　　2、血液学和脑脊液标记物诊断：有诸多报道认为近百种血液学或脑脊液标记物，但是均缺乏敏感性和特异性，难于应用于临床。

　　3、影像学诊断：影像学用于ALS的发生和发展已经广泛应用于临床研究中，相对血清学指标，影像学来得更加直观，具有更高的应用价值。目前应用最成功的是弥散张量成像（DTI），更够清晰地显示皮质脊髓束的受累，具有早期诊断价值。此外，MRI也广泛应用ALS的脑功能评价。

　　4、神经电生理诊断：神经电生理对于ALS早期诊断的价值是肯定的，也是目前国内运用最多、最普及的诊断方法。静止时出现纤颤电位，动作电位时限增宽，波幅增高以及出现巨大电位均有助于诊断。尤其当这些表现出现在胸锁乳突肌、斜方肌、脊旁肌等部位。运动单位数量的估计（MUNE）有助于评估运动神经元丢失；MUNE也被运用于评价药物治疗的效果，因为其能够揭示治疗前后运动神经元数目的变化速度。经皮质磁刺激、皮质兴奋性改变结合中枢运动传导时间和皮质静息时间CSP）则有助于评估上运动神经元传导的功能。

　　肌萎缩侧索硬化的治疗及预后

　　健康教育：经症状、体征及一系列辅助检查做出ALS诊断后，应及时告知患者及家属该病的病情进展及预后，鼓励患者坚持功能锻炼，增强抗病信心，注意病情变化，随时就诊。

　　神经保护及促进修复：利鲁唑（riluzole）是美国食品药品监督管理局（FDA）惟一批准的用于治疗ALS的药物。利鲁唑通过抑制突触前谷氨酸的释放，激活突触后谷氨酸受体，抑制神经末梢和神经元胞体的电压依从性钠通道，从而降低谷鲁唑通过抑制突触前谷氨酸的释放，激活突触后谷氨酸受体，抑制神经末梢和神经元胞体的电压依从性钠通道，从而降低谷氨酸介导的兴奋毒性作用。它仅可以延缓ALS的进展，不能改善症状或逆转进行性恶化的趋势。其他的一些抗兴奋性氨基酸毒性药、神经生长因子、抗炎药物等均处于试验研究阶段，基因工程、干细胞治疗也进行了一系列探索性试验，并呈现出了诱人的前景，但真正应用于临床仍有大量工作要做。

　　对症治疗：主要目的为改善患者生存质量。有肌肉痉挛、肢体僵硬者，可给予肌松剂，如氯硝地西泮、巴氯芬等，并让患者摆正体位让其放松；流涎过多可给予抗胆碱能药如阿托品、东莨菪碱；多数ALS患者有抑郁、焦虑情绪，可给予抗抑郁药阿米替林、舍曲林等；因患者长期肌肉痉挛、强直及皮肤受压等出现疼痛，可酌情给予盐酸曲马多、芬太尼贴剂、阿片类等。

　　支持治疗：目的为保证患者足够营养和改善全身状况。有吞咽困难者可给予半流质食物，必要时鼻饲、经皮内镜胃造瘘术或静脉高营养，以维持患者足够营养及水电解质平衡。随着病情进展，ALS患者均会出现呼吸肌无力，呼吸衰竭和呼吸系统并发症是导致ALS患者死亡的最常见原因。根据情况使用无创通气或有创通气，目前使用最多的是双水平正压通气，其可增加供氧、减轻呼吸肌疲劳，提高患者生活质量，延长其存活期。

　　预后：ALS是致命的，80%~90%的患者于发病后3-5年死于延髓麻痹、呼吸肌麻痹或肺部感染。ALS是一种临床异质性很大的疾病，起病部位、确诊时间和确诊时FVC的情况是生存时间的影响因素，其中发病到确诊的时间为最有力的影响因素，提示在诊断时的患者病情发展速度与生存时间高度相关。

　　【参考文献】

　　[1]Rothstein JD.Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis[J].Ann Neural,2009,65（Suppl 1）：S3-9.
　　[2]樊东升，张俊，邓敏，等。肌萎缩侧索硬化/运动神经元病的基础与临床研究[J].北京大学学报。2009,41（3）：279-281

　　[3]季滢，樊东升。线粒体异常与肌萎缩侧索硬化[J].中华老年心脑血管病杂志。2010,12（4）：383-384

　　[4]陈生弟，陈晟。 肌萎缩侧索硬化的昨天、今天和明天[J].中国神经免疫学和神经病学杂志。2012,19（4）：249-251

　　[5]杨芳。肌萎缩侧索硬化的诊治[J].中国全科医学。2011,14（1c）：309-310

                    
                        

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书记费心了。谢谢分享

871224

哎，中药可以吃吗？